《IL-6介導的炎性反應在大動脈炎血管纖維化中的機制研究》是依託復旦大學，由姜林娣擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL-6介導的炎性反應在大動脈炎血管纖維化中的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姜林娣
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
大動脈炎（Takayasu arteritis,TA）是危害人類健康最重要的血管疾病之一。在炎性微環境下，血管慢性纖維化是導致該病重要臟器衰竭、致殘、致死的根本原因。目前對大動脈炎發病機制認識不清，無有效的治療手段。我們團隊前期研究發現：致炎因子IL-6在大動脈炎患者外周血和主動脈血管組織外膜高表達。近期研究發現IL-6可通過JAK/STAT3信號通路促進心肌和肺組織纖維化，但是IL-6與血管慢性纖維化的關係尚未闡明。因此，本項目擬利用多肽納米技術建立血管外膜成纖維細胞三維培養體系，採用腺病毒轉染過表達及RNA干擾技術，明確IL-6促進成纖維細胞合成細胞外基質、生物學特性改變的分子調控機制；構建大動脈炎動物模型，驗證IL-6在血管纖維化中的作用。本研究從體內、外系統地研究IL-6介導的炎性反應在成纖維細胞生物學特性的改變及血管纖維化中的作用，該機制的闡明將為大動脈炎提供新的治療策略。
結題摘要
大動脈炎（Takayasu arteritis, TA）是嚴重危害人類健康的最重要血管疾病之一，在炎性微環境下，血管慢性纖維化是導致該病重要臟器衰竭、致殘、致死的根本原因，然而目前我們對大動脈炎的發病機制認識不清，沒有有效的治療手段。為此，我們以IL-6和血管外膜成纖維細胞為主要靶點，對IL-6導致血管外膜纖維化的機制進行深入探討。我們發現大動脈炎血管IL-6、IL-6R、Collagen I、Collagen III、Fibronectin、alpha-SMA和TGF-beta的表達量顯著升高，而且IL-6和alpha-SMA在病變血管的定位與表達上具有相關性。用IL-6刺激成纖維細胞後，Collagen I、Collagen III、Fibronectin、alpha-SMA和TGF-beta的表達量顯著增加，同時Jak2、Stat3和Akt的磷酸化水平顯著增加，而Jak2、Stat3和Akt的抑制劑後，其促進纖維化的作用可被阻斷， Stat3的活化可以增強Collagen 1等基因的表達。對部分患者進行PET-CT檢查主動脈及其主要分支管壁糖攝取水平發現，疾病活動組最大攝取值（SUVmax）、平均攝取值（SUVmean）和攝取值比值（SUVratio）均顯著高於非活動組，SUVmax診斷疾病活動的敏感性和特異性分別是86.2%和90%，臨界值為2.21；SUVratio診斷疾病活動的敏感性和特異性分別是79.3%和100%，其臨界值為1.27。而且，SUVmax和SUVratio分別與疾病活動度評分、IL-6和SAA的呈顯著正相關。 在臨床上，我們觀察到套用IL-6R單抗比環磷醯胺對治療疾病活動更有效。這體現了IL-6在大動脈炎發病中的重要作用，IL-6R單抗是治療大動脈炎的重要手段， PET-CT可作為臨床評估大動脈炎管壁炎症、疾病活動的重要方法。
