《IL-37b協同TGF-β1抑制肝臟免疫損傷的效應及機制研究》是依託華中科技大學，由馮歆夏擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：IL-37b協同TGF-β1抑制肝臟免疫損傷的效應及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馮歆夏
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
AIH是自身免疫引起的肝慢性炎症疾病，提高Treg/Th17比例、誘導免疫耐受是最有希望的治療策略，但仍無有效方法。TGF-β1/IL-6可誘導初始CD4+T細胞及Treg向Th17分化；TGF-β1/IL-10則誘導初始CD4+T細胞向Treg分化；AIH時肝內IL-6表達上調，故TGF-β1不能提高Treg比例。我們前期研究發現，IL-37b可改變巨噬細胞表型（M1→M2）、上調IL-10並下調IL-6表達，並且可協同TGF-β1誘導初始CD4+T細胞向Treg分化，提高Treg/Th17比例；提示IL-37b可參與誘導免疫耐受。據此本項目將觀察IL-37b/TGF-β1抑制肝免疫損傷的效應；檢測蛋白激酶活性、轉錄因子與基因啟動子結合以研究IL-37b協同TGF-β1調控作用的分子途徑，揭示IL-37b/TGF-β1誘導免疫耐受抑制AIH免疫損傷的相關機制，為AIH尋找潛在的干預靶點。
結題摘要
T細胞依賴性肝損傷是導致大面積肝損傷和肝硬化的重要原因。控制肝內IFN-γ和TNF-α的產生可能是抑制T細胞依賴性肝損傷的關鍵。肝內TNF-α和IFN-γ的產生主要由肝內巨噬細胞決定。我們的前期研究顯示，IL-37（IL-37b）可以抑制巨噬細胞的受體後信號轉導，從而抑制促炎細胞因子的表達。然而IL-37能否以及如何有效地控制肝內TNF-α和IFN-γ的產生，目前尚不清楚。本研究中，我們著重研究了IL-37對肝內產生的TNF-α和IFN-γ的影響，以了解IL-37b對T細胞依賴性肝損傷的影響，從而探索治療T細胞依賴性肝損傷的潛在策略。 IL-37能有效抑制IFN-γ和TNF-α在肝內的持續表達。IL-37b可直接抑制IFN-γ/TLR4配體誘導的M1型巨噬細胞的激活，從而減少促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-12的表達。此外，IL-37可減弱體內Th1細胞反應，增加Th2細胞因子IL-4和IL-13的表達，進而促進肝臟M2型巨噬細胞的激活。M2型巨噬細胞的增加不僅進一步降低了TNF-α、IL-1β和IL-12的表達，而且可增加巨噬細胞中IL-10和IL-1Ra的表達，從而更有效地抑制肝臟IFN-γ的表達。通過抑制IFN-γ/TNF-α的表達，IL-37抑制了MLKL的上調和激活，進而抑制T細胞依賴性肝損傷的肝細胞壞死。因此，IL-37能有效地減輕ConA反覆刺激以及自身免疫性肝炎誘導的肝損傷和肝臟炎症，並抑制持續性肝損傷所導致的肝纖維化。 本研究表明，IL-37對巨噬細胞的直接和間接作用可降低肝臟TNF-α的表達，也可調節IL-1β/IL-12和IL-10/IL-1Ra的表達，進而抑制肝臟IFN-γ的表達，從而有效抑制T細胞依賴性肝損傷和繼發性肝纖維化，用IL-37調節巨噬細胞活化可能是治療T細胞依賴性肝損傷和預防肝纖維化的重要策略。
