IKKα調控腸道炎症及腸炎相關性大腸癌的機理研究

《IKKα調控腸道炎症及腸炎相關性大腸癌的機理研究》是依託中山大學，由夏小俊擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：IKKα調控腸道炎症及腸炎相關性大腸癌的機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：夏小俊
• 依託單位：中山大學

中文摘要

作為控制炎症反應的關鍵轉錄因子，NF-κB在腸道炎症和大腸癌的發病機理中發揮重要作用。小鼠腸道中條件性剔除經典的NF-κB通路會破壞天然免疫的平衡，從而導致腸道炎症。然而非經典NF-κB通路在腸道炎症和炎性相關大腸癌中的功能尚未明確。IKKα作為一個IKK激酶亞基既可激活經典NF-κB通路，亦可獨立激活非經典NF-κB通路，來參與調控T細胞分化，外周淋巴發育等。我們前期研究已表明在表皮細胞中IKKα可通過不依賴NF-κB的下游信號來抑制腫瘤發生。多種腫瘤中均有IKKα基因突變的報導，但IKKα在腸道表皮細胞和腸道免疫中的功能尚不明晰。我們擬利用腸道表皮細胞和小鼠的腸炎及大腸癌模型，來研究IKKα在腸道表皮細胞中對經典、非經典NF-κB通路和下游炎症因子表達的調控，以及對天然細胞的招募和腸道免疫微環境形成的影響，進而確認IKKα激酶在腸道炎症及炎症相關性腸癌發病機制中的作用。

結題摘要

IKKα激酶在腸道表皮細胞和腸道免疫中的功能尚不明晰。我們前期研究表明在皮膚表皮細胞中IKKα可通過不依賴NF-κB的下游信號來抑制腫瘤發生。在本項目中，我們利用腸癌和小鼠巨噬細胞模型，以及納米遞送技術來研究IKKα在腸癌表皮細胞和巨噬細胞中對下游免疫反應的調控，從機制和轉化角度研究了IKKα激酶介導的下游信號通路對免疫反應以及抗腫瘤效應的調控。在本項目我們取得以下進展： 1. IKKalpha對腸癌上皮細胞和巨噬細胞中的非經典NF-kB通路和氧化還原代謝的調控：我們發現在體外培養的小鼠巨噬細胞和腸癌細胞中，敲低或敲除IKKalpha以後，p100-＞p52水平和免疫抑制分子IDO-1的表達並沒有顯著變化；因此，在上皮細胞中這些通路可能並不占主要地位；在我們與美國NCI研究小組的合作研究中，我們發現IKKalpha能夠調控肺上皮細胞中過氧化物基團（ROS）的產生，從而抑制K-Ras突變誘導的肺癌發生 （PNAS，2018）； 2.利用納米材料調節IKKalpha介導的天然免疫通路：我們在實驗開始階段嘗試利用納米材料包裹遞送siRNA敲低IKKα；同時我們發現納米材料遞送免疫佐劑的效果也很好。為此我們開發了一種新的納米材料，用來包裹天然免疫激動劑製作腫瘤疫苗，使用該納米多聚物材料負載天然免疫受體激動劑CpG可以增強疫苗的抗腫瘤效果(Immunotherapy 2018)； 3. IKKalpha調節巨噬細胞吞噬凋亡細胞以後的免疫耐受反應：在敲除IKKalpha的巨噬細胞和樹突狀細胞中，我們意外的發現，IKKalpha的缺失顯著抑制巨噬細胞吞噬凋亡細胞以後的免疫抑制性細胞因子如TGF-beta, IL-10的表達上調。機制研究表明，IKKalpha通過AhR受體調節這些免疫抑制性細胞因子的表達。我們目前正在巨噬細胞特異敲除的小鼠上驗證這些發現。 在執行的四年間，該項目進展比較順利，基本完成預期的各項目標。在本項目支持下，本課題組共發表學術論文6篇，申請國際專利1項，聯合培養1名博士研究生。本課題的發現豐富了現有的對於IKKalpha調節固有免疫系統的機制理解，開發了基於納米載體和天然免疫激動劑為組分的納米疫苗，為發展新的針對自身免疫類疾病及癌症的治療提供了潛在的新靶點和治療手段。