《IKKα激活FoxM1轉錄新機制及其在促進肝癌轉移中的作用》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由夏麗敏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IKKα激活FoxM1轉錄新機制及其在促進肝癌轉移中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：夏麗敏
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
炎症促進肝癌轉移分子機制不明，轉錄因子激活在其中發揮重要作用。前期我們率先發現：①FoxM1通過轉錄激活MMP-7、RhoC和ROCK1表達促進肝癌轉移；②抑制TNF-α效應激酶IKKα顯著降低TNF-α誘導的FoxM1過表達；③IKKα 不僅上調FoxM1表達，並與FoxM1結合增強其轉錄活性；④IKKα與FoxM1在肝癌組織中表達正相關，其共同陽性表達提示預後不良。據此推測：IKKa/FoxM1途徑可能在炎症介導肝癌轉移中發揮重要作用。然而，IKKa上調FoxM1表達並增強其轉錄活性的機制是什麼？抑制IKKa/FoxM1途徑能否有效減輕肝癌轉移？尚不清楚。本課題擬通過EMSA、ChIP、螢光報告基因、質譜、體內外轉移實驗，IKKα肝臟特異轉基因鼠體內干預等一系列實驗闡明以上兩個問題。研究結果有望拓展對IKKα和FoxM1功能的新認識以及為肝癌治療提供新的干預靶點。
結題摘要
肝癌早期易發生侵襲轉移，這是肝癌術後容易復發，死亡率高的主要原因。因此，研究肝癌早期轉移的機制，尋找有效的干預靶點顯得尤為重要。Fox轉錄因子是一組高度保守的轉錄因子家族。近年研究發現Fox轉錄因子參與腫瘤多種惡性生物學行為的調控。前期我們通過分析10例未發生轉移肝癌組織和10例發生轉移肝癌組織標本中差異表達的分子，發現Fox家族蛋白在發生轉移的肝癌組織中表達顯著上調，這些轉錄因子包括FoxM1，FoxQ1，FoxC1。並針對這3個分子在肝癌進展轉移中的不同作用和機制展開了系列研究工作。其中針對FoxM1的研究工作發表在Journal of Hepatology (2012. IF: 9.8)和Oncogene (2014. IF:8.559)雜誌，並受邀在2012年美國消化疾病大會作專題報告。針對FoxQ1的研究工作分別發表在2014年的Hepatology (IF: 11.19)和2015年的Hepatology (IF:11.19)雜誌，並分別受邀在2013年和2015年的美國消化疾病大會作專題報告。針對FoxC1的研究工作分別發表在2013年的Hepatology (IF:12.003)和2015年的Gastroenterology (IF:18.2)雜誌，並分別受邀在2012年和2013年的美國消化疾病大會作專題報告。以上發表的SCI論文，課題承擔人為獨立通訊作者或者第一作者。主要研究結果如下： 1. 率先發現FoxC1為促進肝癌轉移的重要調控基因，並解析了以FoxC1為關鍵節點的上下游信號途徑，為阻斷肝癌轉移提供了新的治療靶點和分子標誌物。 2. 率先發現轉錄因子FoxQ1通過招募巨噬細胞浸潤調節腫瘤微環境從而促進肝癌轉移的機制，首次證實Fox轉錄因子影響巨噬細胞功能促進腫瘤進展；並解析FoxQ1上下游信號調控網路在促進肝癌侵襲和轉移中的作用，為系統深入研究Fox轉錄因子在肝癌發生髮展中的作用提供新的切入點和思路。 3. 發現FoxM1作為B肝相關肝癌進展和轉移的重要調節基因，揭示B肝病毒誘導其過表達的機制，為B肝相關肝癌防治提供有效的干預靶點。
