《II型膠原基因（COL2A1）突變導致單純眼部異常表型的機制研究》是依託中山大學，由孫文敏擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：II型膠原基因(COL2A1)突變導致單純眼部異常表型的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫文敏
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
COL2A1基因（MIM120140）突變可引起累及全身多個系統異常的表現，其中早發高度近視是最常見的眼部表型，其結局往往因難治性視網膜脫離而嚴重影響視功能，甚至致盲。COL2A1基因有兩種轉錄剪接方式，根據是否包含第二個外顯子分為IIA型轉錄體和IIB型轉錄體，其中包含第二個外顯子的IIA型轉錄體在成人僅有玻璃體中存在。既往有研究發現部分COL2A1基因突變導致了單純的眼部異常，這些突變絕大多數位於第二個外顯子附近，通過僅僅影響在成人玻璃體中唯一表達的IIA型轉錄體，而只引起單純眼部異常。但是還有個別位於其它區域，也同樣導致單純眼部異常的突變，其致病機制尚未得到深入研究。我們的既往研究在3%的早發高度近視家系中發現9個不同的COL2A1基因突變，同樣導致單純眼部異常，卻均分布於第二個外顯子以外的區域，我們推測這些突變可能在轉錄水平對兩種組織特異性轉錄體產生了不同的影響。本項目擬對這9個突變進行研究，通過構建不同突變的表達載體並轉染三種不同的細胞系（人骨肉瘤細胞、人軟骨細胞、人胚胎眼鞏膜成纖維細胞），分析其對基因轉錄剪接的影響，尋找可能的致病機制，為未來制定防盲策略提供依據。
結題摘要
II型膠原基因（COL2A1）突變可引起累及全身多個系統異常的表現，部分突變導致僅有眼部表型而無眼外全身系統的異常。早發高度近視是COL2A1基因突變最常見表型，結局合併因合併難治性視網膜脫離而致盲。我們既往研究發現COL2A1基因是導致早發高度近視最常見的致病基因，約占3.4%的早發高度近視家系，這些病人初診均未表現出明顯的全身系統的異常，研究這些突變僅導致眼部異常表型的機制，將為高度近視的發病機制以及未來的防盲策略提供依據。本研究在一個常染色體顯性遺傳的早髮型高度近視大家系中，全外顯子組測序分析未發現可能的致病突變，進一步通過高度近視候選基因位點連鎖分析聯合Sanger測序方法，發現COL2A1基因深部內含子的突變，體外構建minigene證實該突變可導致COL2A1基因第二外顯子的剪接異常。該家系三代不同年齡區域的8個病人，均未發現眼外全身系統的異常表現。而既往研究中發現的攜帶COL2A1基因其他區域突變的病人，部分回訪進行全身系統性檢查，發現這些病人均有不同程度的眼外異常表現。綜合以上結果提示，影響COL2A1基因第二外顯子的突變，可引起眼部特異表達轉錄本的轉錄剪接異常，導致僅累及眼部異常的表型，而由COL2A1基因其他區域突變導致的早發高度近視病人，後續可能有眼外異常表型的風險，本研究結果為早發高度近視病人的防盲以及伴發其他系統異常表型的風險預測提供參考依據。
