《II型脂肪酸合成酶抑制劑U-68204生物合成的研究》是依託武漢大學，由陶韋新擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：II型脂肪酸合成酶抑制劑U-68204生物合成的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陶韋新
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
由於傳統類型抗生素正面臨嚴峻的耐藥性問題，更多新的藥物作用靶點及相應的新型抗生素的開發正成為抗生素藥物研究的熱點。硫內酯環類天然產物能特異抑制細菌的II型脂肪酸合成酶（FAS II），而對哺乳動物的FAS I無抑制作用，存在開發為新型廣譜、低毒抗生素的重要潛力。該類化合物的化學結構十分相似，僅在硫內酯環的C-3和C-5位存在不同醯基的修飾，其全化學合成已於1984年完成，但是生物合成機制一直沒有闡明。本申請以硫內酯環類化合物U-68204為研究材料，對其產生菌Streptomycins thiolactonus NRRL15439進行全基因組掃描，基於生物信息學分析對相關的生物合成基因進行敲除,確定U-68204的生物合成基因簇。通過底物餵養、體內遺傳學和體外生物化學手段研究U-68204的完整裝配路線，闡明這一特殊硫內酯環類天然產物的生物合成途徑。
結題摘要
硫內酯環類抗生素是一類新型廣譜、低毒的抗菌天然產物，該類化合物能夠特異失活細菌體內II型脂肪酸合成酶系中的FabB, FabF和FabH，而對哺乳動物的I型脂肪酸合成酶無活性。同時，該類化合物存在有特殊的雜合硫內酯環結構，是研究硫原子在天然產物中新型摻入機制的良好材料。本項目綜合利用比較基因組學、分子遺傳學和合成生物學等研究手段，確定了硫內酯環類抗生素的碳骨架由一可重複使用的聚酮合酶/非核糖體肽合成酶負責合成；同時證明了硫內酯環上硫原子的摻入利用了初級代謝中的半胱氨酸脫硫酶和硫化酶基因（位於基因組上距離碳骨架生物合成基因簇不相鄰的區域）。本項目中硫內酯環類抗生素生物合成基因簇的定位和對其中相關基因的功能解析將極大的推動後續對硫內酯環類抗生素生物合成機制的研究，以及利用組合生物合成技術獲取大量該類抗生素衍生物。
