《Hedgehog-Gli1-DNMTs軸調控胰腺炎癌轉化的表觀遺傳機制研究》是依託上海交通大學，由王興鵬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Hedgehog-Gli1-DNMTs軸調控胰腺炎癌轉化的表觀遺傳機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王興鵬
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
大量研究表明，慢性胰腺炎與胰腺癌關係密切，但胰腺炎癌轉化的具體分子機制尚不明確。我們前期發現，在急性胰腺炎、慢性胰腺炎及胰腺癌組織標本中Hedgehog-GLI1信號通路及DNA 甲基轉移酶（DNMT1、DNMT3a）表達均明顯升高，轉錄因子GLI1 可以調控DNMT1/3a的表達，而且DNMT1是GLI1轉錄調控的直接靶基因。由於DNMT 與DNA 的甲基化程度密切相關，因此我們推測在胰腺炎癌轉化的過程中，Hedgehog-GLI1通過調節DNMT1/3a而影響相關基因甲基化水平從而導致胰腺炎癌轉化的發生。本研究將從分子水平到整體層面以及動物模型、臨床樣本進行多維研究，探討 Hh-GLI1-DNMTs 軸對基因甲基化修飾及胰腺炎癌轉化的影響，以上研究將搭建起Hh信號通路與表觀遺傳修飾的橋樑，有助於闡明胰腺癌發生髮展的分子機制，為胰腺癌的早期診斷及治療提供新的思路。
結題摘要
炎性微環境在以顯著的纖維炎症反應為特徵的胰腺癌發病中起重要作用。STAT3通路是公認的連線炎症與腫瘤的“橋樑”，參與了胰腺癌的發生髮展。近年來，有關JAK/STAT通路關鍵的負反饋調節因子-SOCS3和癌高甲基化基因 (HIC1)在各種腫瘤中的研究越來越多，兩者經常出現表達缺失或啟動子區域高甲基化表觀遺傳修飾而表達沉默的現象，這通常預示著腫瘤的不良預後。然而，HIC1與SOCS3 在胰腺癌發生髮展中的作用沒有闡明，特別在調控胰腺癌侵襲轉移能力的分子機制方面沒有報導。本研究旨在探索胰腺癌中SOCS3和HIC1的表達調控機制及對胰腺癌侵襲轉移能力的影響以及分子機制研究，並最終為胰腺癌尋求有效的治療靶點奠定基礎。 我們通過體內體外相結合的方法，發現STAT3活化促進了SOCS3基因啟動子的高甲基化，從而負性調控SOCS3表達。恢復SOCS3可抑制胰腺癌細胞的增殖、遷移、侵襲和成瘤能力，其可能機制包括誘導G1/S細胞周期阻滯、促進凋亡、抑制STAT3活化及其下游靶基因的表達。另一方面我們的研究發現HIC1的表達丟失與腫瘤的惡性程度和患者的不良預後明顯相關；恢復HIC1的表達能顯著抑制胰腺癌的侵襲轉移能力，下調HIC1的表達能促進胰腺癌的侵襲轉移。HIC1與STAT3相互結合形成複合物，抑制STAT3轉錄活性，從而抑制 IL-6/STAT3信號通路下游靶基因c-Myc，VEGF，Cyclin D1，MMP2 和 MMP9的表達。 綜上所述，炎性因子IL-6通過活化STAT3信號通路誘導 DNMT1甲基化抑制SOCS3基因的表達，進而導致STAT3通路的失衡及持續活化。SOCS3的表達降低促進了胰腺癌的生長及轉移。另一方面，HIC1抑制胰腺癌侵襲轉移主要與其抑制STAT3信號通路侵襲轉移相關關鍵基因 (c-Myc、Cyclin D1、VEGF、MMP2、MMP9) 的表達有關。HIC1的表達丟失是胰腺癌發生髮展的一個重要因素。因此，SOCS3和HIC1均表現為IL-6/STAT3信號通路的負性調節因子。靶向抑制SOCS3及HIC1的表達，可以抑制IL-6/STAT3信號通路的活化，這將成為胰腺癌重要的治療策略。
