《HSPA13對於TNF-α下游回響信號通路方向選擇的調控》是依託浙江大學，由李欣然擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HSPA13對於TNF-α下游回響信號通路方向選擇的調控
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：李欣然
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤壞死因子α（TNFα）是一種多效細胞因子，可以介導細胞轉錄激活從而抑制凋亡、促進炎症發生，亦可以致使細胞發生程式性死亡，在機體免疫防禦、組織再生與延展、癌症發生與轉移等多種生理和病理過程中都發揮至關重要的作用。由於TNFα在炎症發生及抑制腫瘤方面的作用，其在腫瘤防治和抗自免疫疾病方面都是很好的靶點。然而TNFα下游有著細胞增殖，炎症發生，細胞凋亡，程式性壞死等差異很大且矛盾的多種信號通路，因此對於其信號通路之間的分流調控的研究不完整是限制了其臨床套用的重要原因。本項目立足於解決TNFα信號通路研究中的關鍵問題，即其下游促生長/炎症與促凋亡的信號通路之間的分流的機制。前期工作已篩選到一個調控TNFα下游信號通路分流的關鍵蛋白HSPA13，該蛋白的缺失導致TNFα下游的通路從促生長轉為促凋亡。本項目將進一步闡明HSPA13調控TNFα下游信號通路的具體分子機制。
結題摘要
本項目在立項時於申請書中提出了三個研究目標，1.闡明HSPA13對於TNFα下游NF-κB/p38/JNK信號通路的調控機制；2.闡明HSPA13對於TNFα下游細胞凋亡信號通路的調控機制；3.闡明HSPA13在細胞凋亡被抑制情況下對於TNFα下游細胞程式性壞死的調控機制。擬解決下述的兩個重要問題：一、目前TNFα信號通路研究中懸而未決的一個問題，即細胞在接收到TNFα的刺激後是通過什麼具體的途徑選擇下游不同的信號通路，並最終達成幾乎截然相反的效果（細胞增殖與炎症發生VS細胞程式性死亡）。二、目前限制TNFα信號通路在臨床上的研究的主要問題是激活/抑制TNFα信號通路的藥物的毒副作用。本項目的預期研究成果將有助於研發更精確靶向而更低副作用的針對TNFα信號通路的藥物。通過對本項目研究內容的執行，我們完成了研究目標並回答了相應的科學問題。我們發現，HSPA13選擇性結合RIP1，並且在TNFα刺激下，增強RIP1與TNFR1的結合，從而促進複合體I的形成以上調TNFα下游的NF-κB/p38/JNK信號通路。而RIP1與TNFR1的結合競爭抑制了複合體IIa/IIb的形成，因此HSPA13通過抑制複合體IIa/IIb的形成下調TNFα下游細胞凋亡和細胞程式性壞死的通路。除了體外培養的細胞系，我們也在小鼠和斑馬魚模型中進行了一系列實驗，驗證了這個機制在動物體內是適用的。上述的研究成果回答了我們立項時擬解決的問題。我們發現，細胞在接收到TNFα的刺激後，通過HSPA13是否與RIP1及TNFR1互相作用，起到選擇複合體I下游的炎症信號通路或是複合體IIa/IIb下游的死亡信號通路。因此，HSPA13作為調控TNFα下游不同信號通路選擇的關鍵蛋白質，可作為將來針對TNFα信號通路的藥物研發的重要靶點。比如，增強HSPA13表達或者增強其與RIP1相互作用的藥物可以抑制TNFα的促細胞死亡的效果，增強炎症反應；而抑制HSPA13表達則能抑制炎症，促進細胞死亡，從而可以在臨床上更精確地調控TNFα信號通路，增強療效而降低毒副作用。
