《HSP90調控胰島β細胞脂毒性的機制研究》是依託上海交通大學，由王育璠擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HSP90調控胰島β細胞脂毒性的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王育璠
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
課題組前期通過3T3L1脂肪細胞與大鼠胰島/MIN6細胞共培養發現：共培養組的胰島素釋放功能紊亂、細胞活力下降；且HSP90表達下調。研究發現抑制腫瘤HSP90，可誘導ER stress進而導致細胞凋亡；而ER stress與JNK激活相關。由此推測在高脂環境下，胰島細胞下調的HSP90可通過激活JNK，從而增強ER stress而促進凋亡，導致胰島功能障礙; 調脂藥物可能改善胰島功能。因此，本研究通過3T3L1脂肪細胞和MIN6細胞共培養體系及高脂餵養的SD大鼠模型：研究高脂環境中胰島細胞HSP90表達與JNK激活、Bip、胰島細胞凋亡及胰島細胞功能的相關性；改變HSP90表達對上述指標的影響。觀察阿昔莫司對胰島細胞保護作用；探討HSP90在其中的調控機制。本研究不僅深入揭示胰島β細胞脂毒性病理機制，並且為調脂藥物在高脂環境中對胰島細胞保護的臨床運用及轉化奠定理論依據。
結題摘要
脂毒性是胰島細胞損傷的主要原因之一。雖然過去的研究發現自噬、炎症、內質網應激可能參與該過程，但其具體機制仍不清楚。我們前期研究發現：在脂毒性條件下，INS-1E細胞HSP90表達下調，而既往研究表明 HSP90抑制劑可通過內質網應激通路殺傷腫瘤細胞，因此本研究探討HSP90通過內質網應激調控胰島細胞凋亡的機制。阿昔莫司作為臨床常用的調脂藥物，但其也可改善胰島功能，因此我們同時觀察了阿昔莫司對胰島細胞的保護作用。 本課題組開展了三方面研究內容：（1）臨床研究：證實了體內高脂環境可加重胰島細胞功能障礙；（2）體外細胞實驗探討HSP90通過內質網應激調控胰島細胞凋亡的機制：①脂毒性導致INS-1E細胞HSP90表達下調，可能通過下調內質網分子伴侶BIP表達水平，並激活內質網應激凋亡通路PERK-CHOP通路及IRE1α-JNK通路，導致INS-1E細胞凋亡增加；②過表達INS-1E細胞中HSP90後可能通過增加內質網分子伴侶BIP表達水平，並抑制內質網應激凋亡通路PERK-CHOP及IRE1α-JNK通路，使INS-1E細胞脂性凋亡減少，從而保護胰島細胞；（3）動物實驗：高脂造模20周，與對照組相比，高脂餵養組TG、FFA、血糖、胰島素和HOMA-IR水平均顯著上升。阿昔莫司干預4周后，干預組糖脂代謝指標（TG、FFA、空腹血糖）和HOMA-IR水平下降。 上述研究結果為深入探討胰島細胞脂毒性機制奠定了理論基礎，並且拓展了阿西莫司的臨床運用。
