《HPV16E6誘導HMGB1釋放促進宮頸癌侵襲轉移機制的研究》是依託武漢大學，由蔡紅兵擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HPV16E6誘導HMGB1釋放促進宮頸癌侵襲轉移機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蔡紅兵
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
高遷移率族蛋白1(HMGB1)外釋放是腫瘤侵襲轉移的關鍵步驟，其乙醯化修飾是影響外釋放的重要因素。前期我們發現，人乳突瘤病毒（HPV）16 E6與HMGB1過表達相關。文獻報導，E6能與具有乙醯轉移酶活性的p300結合，但E6能否通過p300促進HMGB1的外釋放？目前尚不清楚。本項目採用量子點探針/共聚焦螢光成像、Western blot、免疫沉澱、質譜分析等技術，從整體、細胞和分子層面，觀察E6-p300-HMGB1相互作用、HMGB1-CRM1（染色體區域維持蛋白）相互作用、E6對HMGB1/RAGE（晚期糖基化終產物受體）下游信號分子的影響，揭示E6-HMGB1-RAGE之間的關係，探討HMGB1在宮頸癌轉移中的信號傳導機制，多角度證實我們提出的HPV16 E6通過誘導癌細胞中HMGB1的主動釋放，促進宮頸癌細胞的侵襲轉移的研究假說，為宮頸癌的治療提供新思路和新靶點。
結題摘要
子宮頸癌是全球女性中發病率僅次於乳腺癌的婦科惡性腫瘤，儘管手術技巧、放療技術和化療藥物的不斷改進，但中晚期宮頸癌的治療效果無根本提高。造成治療困難的主要原因之一是宮頸癌的侵襲和轉移。因此，尋找侵襲轉移的關鍵環節和關鍵分子並予以阻斷，以改善患者的預後顯得十分緊迫和必要。 大量研究表明高遷移率族蛋白B1 (High mobility group box1, HMGB1) / 晚期糖基化終產物受體(Receptor for advanced glycation end production, RAGE)是一條重要的細胞傳導通路，參與腫瘤侵襲轉移的多個環節。我們的前期研究發現，HMGB1 的表達水平與宮頸癌的侵襲及復發有關，隨著宮頸病變程度的加重HMGB1 的陽性率與HPV16 E6 檢出率逐漸增高，兩者呈正相關。故而我們採用量子點探針/共聚焦螢光成像、Western blot、免疫沉澱、質譜分析等技術，從整體、細胞和分子層面，觀察E6-p300-HMGB1相互作用、E6對HMGB1/RAGE（晚期糖基化終產物受體）下游信號分子的影響，揭示E6-HMGB1-RAGE之間的關係，探討HMGB1在宮頸癌轉移中的信號傳導機制。 本研究結果顯示，宮頸癌中HPV16E6 DNA病毒載量拷貝數與HMGB1蛋白的表達量呈正相關， HPV16E6通過抑制細胞核中p300的表達以及p300的乙醯化酶活性，促進癌細胞的增殖的同時促進HMGB1的外釋放，大量外釋放的HMGB1與其受體RAGE結合激活下游信號通路，促進宮頸癌細胞轉移。此外，我們研究發現宮頸癌中HMGB1和TLR4表達呈正相關，HMGB1可通過激活TLR4-NFкB和TLR4-PI3K/Akt信號通路，促進宮頸癌細胞侵襲和遷移能力。HMGB1抑制劑正丁酸鈉可以通過提高組蛋白乙醯化水平，抑制人宮頸癌細胞的增殖、侵襲和遷移，促進其凋亡，可能是一種有效的抗宮頸癌藥物。運用生物信息學分析，我們研究發現MiR-142 通過靶向HMGB1的3’-UTR區域，促進宮頸癌細胞的增殖和侵襲轉移，故MiR-142可能成為有效的宮頸癌治療靶點。 綜上所述，本研究為系統認識HMGB1 在宮頸癌侵襲轉移中的作用，解析子宮頸癌轉移的分子機理具有重要的理論意義，為宮頸癌的治療提供新思路和新靶點，為臨床上開發出針對宮頸癌患者全新有效的治療策略提供重要的實驗依據。
