HP1在早衰細胞基因組不穩定性發生機制中的重要作用

《HP1在早衰細胞基因組不穩定性發生機制中的重要作用》是依託深圳大學，由王子梅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：HP1在早衰細胞基因組不穩定性發生機制中的重要作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王子梅
• 依託單位：深圳大學

項目摘要

本項目以核纖層蛋白A（Lamin A）異常引起的早老症如Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome（HGPS）、Restrictive dermopathy（RD）患者存在基因組不穩定性（Genomic instability）為研究背景，以模擬RD的 Zmpste24基因敲除早衰小鼠胚胎成纖維細胞（Zmpste24+/+和Zmpste24-/- MEF）為研究對象，探討異染色質蛋白1（HP1）與異常Lamin A和組蛋白H3K9Tri-Me結合可能引發的HP1分布改變，進而導致游離HP1參與的異染色質DNA損傷修復障礙，包括HP1募集、磷酸化和對染色質鬆弛和重塑的影響等，揭示HP1與早衰發病機制的內在聯繫，對臨床治療早衰具有潛在價值。本研究重點關注異染色質DNA損傷修復障與細胞衰老的關係，將有助於闡明核纖層蛋白A與異染色質功能的關係及其在正常衰老中的作用。

結題摘要

異染色質蛋白1（HP1）不僅是重要的染色質結合蛋白，而且還控制著異染色質高度螺旋形成、與多種核內蛋白相互作用並執行各種功能。本項目以Zmpste24-缺陷早老小鼠為動物模型，針對早老綜合徵患者由於細胞毒性核纖層蛋白A 前體蛋白（Prelamin A）堆積引起基因組不穩定性以及細胞衰老表現的分子機制進行了深入探討，發現Zmpste24-缺陷早老小鼠胚胎成纖維細胞中異染色質蛋白HP1α功能異常，包括HP1α表達升高、HP1α與Prelamin A相互作用並主要分布於核基質組分，這一表達分布異常阻礙了DNA損傷後HP1α N-末端Thr-50位點的磷酸化，造成HP1α與H3k9me3解離困難和HP1αT50P募集到DNA損傷位點延遲，從而引起早老細胞中DNA損傷修復障礙。RNAi技術干擾HP1α表達可以部分恢復DNA損傷反應延遲現象，並降低衰老細胞分子標記物P16的表達以及衰老相關的β-半乳糖苷酶染色細胞數量。本項目以HP1功能異常為橋樑將早老綜合徵的基因缺陷與DNA損傷修復障礙聯繫到一起，不但為早老症發病機制進一步提供依據，同時對干預HP1臨床治療早老症也具有潛在套用價值，還有助於揭示核纖層蛋白A （Lamin A）與異染色質功能的關係及其在正常衰老中的作用。