《CK2在lamin A-缺陷所致早老症中作用機制的研究》是依託深圳大學，由王子梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CK2在lamin A-缺陷所致早老症中作用機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王子梅
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
兒童早老症（HGPS）和限制性皮膚病（RD）是兩種由於基因突變所致核纖層蛋白A(lamin A)缺陷性疾病，導致全長或縮短的核纖層蛋白A前體（prelamin A/progerin）在細胞核堆積，引起核形態異常、異染色質結構紊亂、基因組不穩定性和成熟前衰老。我們前期研究發現異染色質蛋白HP1αThr50位點磷酸化水平降低介導了異染色質DNA損傷應答障礙和細胞早老表型。由於蛋白激酶CK2（casine kinase）催化HP1該特異位點磷酸化，本項目以Zmpste24-缺陷小鼠胚胎成纖維細胞（MEFs）及HEK293轉染細胞為模擬RD和HGPS的早老模型，擬圍繞CK2在早老細胞中穩態和活性改變為中心內容，對CK2引發的異染色質DNA損傷修復障礙與早老表型通路進行探討，並通過調節CK2活性研究其抗早老的可能性。本項目有利於加深對早老發生機制的認識，為臨床治療早老症和延緩正常衰老提供策略和依據。
結題摘要
核纖層蛋白A異常與早衰發生密切相關，酪蛋白激酶2（CK2）結合核纖層並抑制CK2活性從而促進癌細胞的衰老，由此推測，核纖層蛋白A和CK2在細胞衰老進程中具有重要的調控功能。本項目的研究結果表明CK2的核定位依賴於核纖層蛋白lamin A，並且lamin A蛋白的C-末端結合CK2α的活性中心並抑制其激酶活性。進一步研究表明，Lmna敲除的小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）中CK2活性顯著增加。相反，在Zmpste24敲出的MEF細胞中prelamin A的積累導致其與CK2α的結合增強並伴隨CK2的活性的降低。在野生型MEF細胞中敲低CK2α可加速細胞衰老，而在早老細胞中過表達CK2α可顯著降低早老細胞的早老表型。此外，通過亞精胺處理可降低lamin A和CK2之間的結合從而增強其活性，進而促進DNA損傷修復，改善早老表型並延長Zmpste24缺陷小鼠的壽命。以上研究結果揭示了核纖層蛋白lamin A在抑制CK2活性中的新功能，並突出了CK2在調節細胞衰老和機體衰老中的重要作用。本項目的研究成果有利於加深對早老發生機制的認識，為臨床治療早老症和延緩正常衰老提供策略和依據。
