《HMGB1誘導MDSC生成促進腎癌免疫逃逸的實驗研究》是依託鄭州大學，由李金鋒擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：HMGB1誘導MDSC生成促進腎癌免疫逃逸的實驗研究
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：李金鋒
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
免疫逃逸是惡性腫瘤復發及轉移的重要免疫學機制，高遷移率族蛋白-1（HMGB1）及髓系來源的抑制性細胞（MDSC）均與腫瘤免疫逃逸密切相關，但目前關於HMGB1與MDSC在腫瘤免疫逃逸中的相互作用及機制尚不清楚。課題組前期研究發現：腎癌高表達HMGB1，腫瘤中HMGB1表達與癌旁MDSC數目呈正相關，提示HMGB1與MDSC可能在腎癌免疫逃逸中具有內在聯繫。在此研究基礎上：本課題擬通過組織晶片檢測臨床腎癌標本中HMGB1及MDSC的表達，分析兩者相關性及與患者預後的關係；通過小鼠腎癌模型研究是否可通過HMGB1途徑誘導MDSC的生成、MDSC對抗腫瘤免疫影響；最後套用HMGB1-shRNA及抗體探討其對小鼠腎癌中MDSC生成及其免疫抑制作用的影響。通過上述研究，力圖闡明HMGB1誘導MDSC生成在促進腎癌免疫逃逸中作用，為以HMGB1為靶標的腎癌防治策略提供理論依據。
結題摘要
免疫逃逸是惡性腫瘤復發及轉移的重要免疫學機制。MDSC是已活化的髓系不成熟的異質性細胞群體，可以通過多種機制發揮免疫抑制功能。而HMGB1作為一類進化高度保守、廣泛表達於多種組織細胞的一種非組蛋白染色體結合蛋白，廣泛參與多種腫瘤的發生、發展。但目前關於HMGB1 與MDSC 在腫瘤免疫逃逸中的相互作用及機制尚不清楚。本研究通過收集1999 年1月～2005年12月腎透明細胞癌患者資料，隨機選取其中有完整隨訪資料的223例腎癌石蠟標本，免疫組織化學檢測腫瘤及癌旁組織中HMGB1與MDSC標誌物（CD11b）的表達。同時統計患者性別、年齡、腫瘤TNM分期、腫瘤核分級、腫瘤大小及腫瘤預後情況。結果顯示腎癌高表達HMGB1，且HMGB1表達與腫瘤TNM分期、腫瘤大小呈正相關；癌旁CD33+MDSC表達高於腫瘤中表達（49.75±32.51 v.s 24.32±25.44）；相關性分析顯示HMGB1表達與癌旁CD33+MDSC呈正相關(Spearman相關分析r=0.298，P=0.021)。單因素生存分析及多因素生存分析均顯示腫瘤中HMGB1表達與癌旁MDSC數量是腫瘤不良預後的獨立危險因素。此外通過另外收集有完整隨訪資料的73例腎癌病人術前外周血，流式分析檢測外周血中CD14+HLA-DR-MDSC數量，同時統計患者性別、年齡、腫瘤TNM分期、腫瘤核分級、腫瘤大小，結果顯示外周血中MDSC數量與腫瘤TNM分級及腫瘤大小呈正相關。此外通過成功建立的Balb/c小鼠RENCA腎癌模型研究證明HMGB1抗體可以劑量依賴性的減少荷瘤小鼠腫瘤生長。進一步流式分析檢測荷瘤小鼠脾臟中CD3、B220、CD11c、CD11b和Gr-1的表達，結果顯示HMGB1抗體不影響T、B細胞數量及比例，同時也不影響CD11c+細胞數量，但可以顯著減少CD11b+細胞和Gr-1+細胞的比例，同時特異性減少Gr-1+CD11c+MDSC數量。體外實驗同樣證實HMGB1抗體（10ug/mL）顯著刺激CD11c高表達，並刺激CD11c+樹突狀細胞的分化，抑制CD11b和Gr-1低表達，抑制CD11b+ Gr-1+MDCSs的分化。而對CD2和B220表達影響甚少。通過以上研究初步闡明HMGB1 誘導MDSC 生成在促進腎癌免疫逃逸中發揮重要作用，而通過套用HMGB1抗體可以通過通過抑制MDSC生成發揮抗腫瘤
