HIV和/或HCV合併感染對神經元損傷及其機制研究

《HIV和/或HCV合併感染對神經元損傷及其機制研究》是依託武漢大學，由霍文哲擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：HIV和/或HCV合併感染對神經元損傷及其機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：霍文哲
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

愛滋病毒(HIV)和C肝病毒(HCV)合併感染已成為全球重要的公共衛生問題。除了HIV感染免疫細胞或HCV侵犯肝臟外，兩種病毒都具有損害中樞神經系統的能力。現已知HIV和/或HCV感染會對中樞神經系統造成直接或間接損傷，導致認知障礙、腦病等嚴重後果，但尚不清楚HIV或HCV 感染中樞神經系統的靶細胞以及它們造成神經元損害的機制。本項目將分離人胚胎腦組織中的原代小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元細胞,揭示HIV或HCV感染和複製的靶細胞，研究HIV和/或HCV感染對這些細胞內天然免疫因子（Ⅰ型、Ⅲ型干擾素，干擾素刺激因子及微小RNA等）的抑制以及對炎性因子（TNF-α,IL-1β，IL-6等）和氧自由基（ROS、NOS）的誘導，並在細胞和分子水平闡明兩種病毒以及病毒蛋白對神經元損傷的作用機制，為研發治療HIV和/或HCV介導的中樞神經損傷的藥物提供必要的科學依據。

結題摘要

現已知HIV和/或HCV感染會對中樞神經系統造成直接或間接損傷，導致認知障礙、腦病等嚴重後果，但尚不清楚HIV或HCV 感染中樞神經系統的靶細胞以及它們造成神經元損害的機制。本項目圍繞神經病毒學領域的關鍵科學問題，開展HIV 或HCV 感染中樞神經系統造成損傷與神經系統天然免疫關係的研究，通過體外和體內實驗研究了HIV和/或HCV感染CNS的靶細胞，闡明了兩種病毒介導的神經元損傷作用機制，揭示了病毒感染及病毒蛋白對CNS細胞內天然免疫的調節作用。我們通過體內實驗發現SHIV/SIV感染可造成神經系統中小腦，腦幹和基底節損傷嚴重，大腦皮質的神經元細胞稀疏伴隨小膠質細胞的增生和嗜神經細胞現象，同時腦組織中巨噬細胞聚集增多和小膠質細胞的激活，伴隨病毒感染。我們進一步發現在腦組織病變嚴重的小腦和腦幹中病毒DNA和RNA載量高，活化的巨噬細胞可能激活潛伏在CNS中的病毒並大量複製，釋放的炎性因子導致腦組織神經元損傷。通過體外實驗我們發現天然藥物 (EGCG) 可預防和治療病毒感染，抑制神經炎症導致的神經元損傷，我們還發現HCV感染可影響Toll樣受體3信號通路並抑制Ⅲ型干擾素在肝臟細胞中的表達，HCV雙鏈RNA激活的巨噬細胞抑制HCV在肝臟細胞中的複製，Toll樣受體3激活的巨噬細胞通過外泌體賦予肝細胞抗C肝病毒的能力，更重要的是天然藥物 (EGCG) 能促進HCV雙鏈RNA在肝實質細胞中誘導的天然免疫反應。本項目的研究成果為研發與天然免疫相關可治療HIV和/或HCV介導的中樞神經損傷的藥物提供必要的科學依據。