HIF-1alpha介導凝血酶引起SAH後腦損傷的相關研究

《HIF-1alpha介導凝血酶引起SAH後腦損傷的相關研究》是依託浙江大學，由陳高擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：HIF-1alpha介導凝血酶引起SAH後腦損傷的相關研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：陳高
• 項目類別：面上項目

項目摘要

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）具有高死亡率和致殘率，其病理生理學尚未清楚。本課題組從2004年開始研究SAH後早期腦損傷，前期研究已經證實SAH後存在與腦血管痙攣、顱高壓無關的急性腦損傷，但其機制仍不清楚。凝血酶具有毒性作用，可激活炎症因子的表達、引起細胞凋亡、誘發組織水腫、增加血腦屏障（BBB）通透性等等。SAH後早期，腦脊液中即出現高濃度凝血酶，這些具有細胞毒性作用的凝血酶可能是SAH後急性腦損傷的原因之一？目前未見相關研究報導。文獻報導凝血酶可以誘發HIF-1α增加，而近年的研究顯示HIF-1α可以介導損傷。所以，本課題擬觀察SAH後凝血酶對神經元的影響，明確凝血酶在SAH後急性腦損傷中的作用；並進一步研究凝血酶是否通過HIF-1α途徑產生最終的神經損傷，以期闡明SAH後凝血酶導致急性腦損的機制。

結題摘要

目前蛛網膜下腔出血後早期腦損傷的病理生理學機制已經有了初步的認識，主要包括顱內壓升高、腦血流量降低、腦灌注壓下降、有氧呼吸的抑制、血腦屏障破壞、腦水腫及神經元的死亡。然而，具體的損傷機制及信號通路還需要進一步的深入研究。自噬具有維持細胞自我穩態、促進細胞生存的作用，但越來越多的研究證實自噬同樣也可以引起細胞死亡。因此，自噬在蛛網膜下腔出血後早期腦損傷中的作用成為了目前此研究領域的熱點。許多研究證明在缺氧條件下自噬發生與HIF-1α相關。因此本研究旨在闡明自噬在蛛網膜下腔出血後早期腦損傷中的作用及與HIF-1α的關係。在本研究中，我們分別套用自噬的誘導劑及抑制劑來調控自噬的水平，監測不同的自噬激活狀態下早期腦損傷的程度，並通過檢測凋亡相關蛋白來探討自噬的作用機制；其次套用HIF-1α的抑制劑明確自噬與HIF-1α的關係。我們研究的結論蛛網膜下腔出血後急性期自噬通路被激活，並且在24h達到高峰；自噬是通過減少細胞凋亡來發揮保護作用，其中線粒體凋亡通路可能起關鍵作用；蛛網膜下腔出血後急性期自噬可能與HIF-1α相關。本研究為蛛網膜下腔出血的治療提供新策略和新靶點。