《HDM通過TLR4依賴的TSLP-TSLPR信號通道觸發哮喘氣道重塑機制研究》是依託山東大學，由董亮擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HDM通過TLR4依賴的TSLP-TSLPR信號通道觸發哮喘氣道重塑機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：董亮
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
氣道上皮細胞在啟動哮喘氣道重塑和炎症中起關鍵作用。我們前期研究證明氣道上皮釋放TSLP在哮喘氣道炎症中起重要作用，同時發現TSLP高表達伴隨哮喘氣道重塑標誌物α-SMA和I型膠原氣道沉積。因此，氣道上皮TLSP可能誘導哮喘氣道重塑。本研究根據前期研究結果，擬通過HDM誘導哮喘小鼠模型和體外培養小鼠肺成纖維細胞方法，採用分子生物學、LCM 、免疫組織化學等技術，探討TSLP誘導哮喘氣道重塑的機制，證實HDM與氣道上皮TLR4結合，高表達TSLP，進而與TSLPR結合，激活MAPKs (ERK1/2、P38、JNK)-STAT3 信號通道，形成α-SMA和I型膠原沉積，最終導致氣道重塑。本研究以TSLP-TSLPR信號通道為切入點，旨在闡明HDM誘導TLR4依賴的TSLP-TSLPR-MAPK-STAT3氣道重塑機制，奠定哮喘氣道重塑理論基礎，為早期防治哮喘病人固定性氣流受限提供臨床治療思路。
結題摘要
支氣管哮喘是一種常見病和多發病，其病理特徵主要為氣道炎症和氣道重塑。TSLP是一種氣道上皮受到特應性損傷後釋放的可以誘導氣道炎症的關鍵因子。為了研究TSLP在哮喘早期氣道重塑中的作用，我們探究了通過HDM 誘導肺泡巨噬細胞活化在免疫反應和氣道炎症中發揮作用的機制。我們發現哮喘病人氣道黏膜上皮細胞高表達TSLP、α-SMA、I型膠原蛋白，通過體內及體外實驗，明確了TSLP通過TSLPR，激活MAPKs（ERK1/2、P38、JNK）-STAT3 信號通道，進而上調α-SMA 和I 型膠原表達，從而導致氣道重塑。同時我們的實驗也證實了MAPK抑制劑的作用，其中p38的抑制劑可以下調STAT3的磷酸化及α-SMA和Ⅰ型膠原蛋白的表達。故而我們認為TSLP在哮喘早期氣道重塑中發揮重要作用。進一步的研究發現，TSLP可以通過STAT3信號通路誘導支氣管上皮細胞衰老，從而引起細胞衰老相關的氣道重塑。此外，我們發現IL-33 中和抗體預處理可顯著降低OVA誘導的小鼠氣道重塑及IL-33、α-SMA、Col1表達以及ERK1 /2及MSK1的磷酸化，從而認為IL-33可以通過ERK1 /2-MSK1信號通路促進哮喘模型小鼠氣道重塑，證明了IL-33 在哮喘氣道重塑中的重要作用。本項目研究從TSLP到IL-33,重點闡述了哮喘氣道重塑機制中所依賴的信號通路，及氣道上皮受損後釋放的 TSLP、IL-33在氣道炎症及氣道重塑中發揮的重要作用，阻斷TSLP的信號通路可減輕哮喘的氣道重塑。這些理論為部分解釋了哮喘氣道重塑的機制，為哮喘患者的治療開闢了新的治療途徑。
