《HCN4通道在OAB膀胱感覺信號通路中的作用及其調控機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由劉飛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HCN4通道在OAB膀胱感覺信號通路中的作用及其調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉飛
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
膀胱過度活動症（OAB）嚴重影響患者生活，是臨床上發病機制不清且又最缺乏有效治療手段的一類疾病。膀胱感覺信號的異常是引發OAB的重要因素。離子通道的病變可能通過影響感覺細胞膜電位及興奮性引起膀胱感覺信號異常並引發OAB症狀。超極化激活環核苷酸門控陽離子通道(HCN)與膀胱感覺信號通路密切相關。在前一項國科金青年項目資助下，我們發現OAB大鼠膀胱感覺信號傳遞通路中的關鍵細胞膀胱間質細胞及脊髓背根節神經元中HCN4通道表達明顯上調。但HCN4通道如何參與OAB膀胱異常感覺信號傳遞尚不清楚。基於此，我們擬採用形態學、分子生物學、全細胞膜片鉗及膀胱感覺神經電生理等技術，觀察OAB大鼠膀胱間質細胞及背根節神經元內HCN4通道的生物物理特性、調製機制及其可塑性變化，明確HCN4通道在OAB膀胱異常感覺信號傳遞的作用及調控機制，為進一步了解OAB的發病新機制，尋找新的OAB藥物作用靶點提供實驗基礎。
結題摘要
膀胱感覺信號的異常是引發OAB的重要因素。超極化激活環核苷酸門控陽離子通道(HCN)與膀胱感覺信號通路密切相關。我們對正常人膀胱ICC內HCN通道不同亞型表達進行研究，結果顯示正常人膀胱ICC內有HCN1,2,3及4亞型的表達，其中HCN4表達量最高。進一步研究發現OAB大鼠膀胱感覺信號傳遞通路中的關鍵細胞膀胱間質細胞及脊髓背根節神經元中HCN4通道表達明顯上調。同時，採用形態學、分子生物學、全細胞膜片鉗及膀胱感覺神經電生理等技術，觀察OAB大鼠膀胱間質細胞及背根節神經元內HCN4通道的生物物理特性、調製機制及其可塑性變化，1.膀胱尿動力學檢測結果提示：OAB組膀胱逼尿肌自發性收縮頻率隨時間明顯升高，且8周組明顯高於4周及6周組。2. Western blot檢測顯示，HCN4通道蛋白在對照組及OAB組均有表達，與對照組相比，OAB組的膀胱黏膜層及肌層中HCN4蛋白表達量隨OAB發生時間均顯著增高(P＜0．01)，在OAB-8周組達到最高。3. 支配膀胱的DRG組織中HCN各亞型較正常對照組大鼠明顯升高，且HCN4通道蛋白隨OAB發生時間顯著增高(P＜0．01)，OAB-8周組表達量最高；4.OAB模型組大鼠DRG神經元Ih電流陽性細胞率較正常對照組明顯升高；5.OAB模型組大鼠DRG神經元Ih電流密度較正常對照組明顯升高，ZD7288可完全抑制Ih電流的發生。HCN4通道在大鼠膀胱黏膜層、肌層以及膀胱對應脊髓DRG中均有表達，且OAB組較對照組顯著增多，並隨OAB發生時間而升高。提示HCN4通道可能參與了OAB膀胱功能的可塑性變化。DRG中HCN通道蛋白表達增強時，可導致膀胱感覺神經末梢和胞體在接近靜息膜電位水平附近時產生自發放電，同時受刺激後產生高頻簇放電，形成異常膀胱感覺信號，從而引發OAB症狀。本項目為明確HCN4通道在OAB膀胱異常感覺信號傳遞的作用及調控機制，尋找新的OAB藥物作用靶點提供實驗基礎。
