《HBsAg選擇性抑制TLR2配體誘導IL12生成的機制研究》是依託復旦大學，由胡芸文擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HBsAg選擇性抑制TLR2配體誘導IL12生成的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：胡芸文
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
HBV持續感染所引起的慢性B型肝炎是我國重點防控的重大傳染性疾病之一，至今仍無有效治療藥物。國內外近年的研究結果提示HBV可能通過干擾TLR介導的信號傳導通路、調節天然免疫和獲得性免疫應答而導致持續性感染。本課題組前期研究發現慢性B肝患者外周血淋巴細胞TLR2表達減少及IL12等水平低下，並與血中存在的大量病毒表面抗原（HBsAg）有關，提示HBsAg可能選擇性地抑制TLR2配體誘導的IL12分泌，但尚不清楚其分子機制。本項目擬在機體、細胞及分子三個層面上，通過對TLR2的表達，TLR2與相應配體結合、HBsAg內吞以及TLR2下游信號傳導通路（NF-κB和/或MAPK）活性等多個環節深入研究HBsAg選擇性抑制IL12生成的分子機制。研究結果將有利於了解HBV感染影響機體天然免疫功能從而建立持續感染的機制，並可為開發新一代的抗HBV製劑或藥物提供理論和實驗依據。
結題摘要
慢性B型肝炎是我國重大傳染病之一，至今無有效的治療藥物和方法。已知，B肝病毒（HBV）感染的慢性化與B肝病毒逃逸機體免疫有直接的關係，但其中的機制尚不清楚。本課題組先前的研究發現，慢性B型肝炎患者外周血單個核細胞經Toll樣受體-2（TLR2）配體Pam3csk4刺激產生細胞因子的水平低於正常對照，且血清中B肝病毒表面抗原（HBsAg）的水平與細胞因子水平呈負相關，提示HBsAg可能對機體免疫細胞TLR2信號通路有抑制作用，推測這可能是HBV抑制天然免疫反應的重要機制之一。 在上述研究結果的基礎上，本課題在國家自然基金面上項目的資助下，以PMA分化的THP-1細胞係為模型，深入研究HBsAg抑制單核巨噬細胞TLR2信號通路的分子機制，初步闡述HBV抑制天然免疫而逃逸免疫清除的機制，從而為“打破HBV免疫抑制”等治療新策略提供理論依據。 本課題的重要研究發現如下：（一）血源性HBsAg選擇性地抑制TLR2配體誘導PMA-THP-1細胞產生IL-12，但並不影響IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10 和TNF-α的產生；（二）研究TLR2信號通路中與IL-12表達相關的NF-κB 和MAPK信號通路時發現，血源性HBsAg選擇性抑制IL-12的原因在於其選擇性地抑制了JNK信號通路，但並不影響NF-κB、P38和ERK通路；（三）在正常人和慢性B肝患者的外周血CD14陽性細胞中證實了HBsAg對JNK活性的抑制效應；（四）單核巨噬細胞內吞HBsAg的過程可能與HBsAg發揮抑制作用相關。總之，通過本課題的研究，闡述HBV可通過其編碼的HBsAg蛋白選擇性地抑制TLR2下游的JNK信號通路從而選擇性地抑制IL-12的產生，揭示了HBV通過逃逸天然免疫而導致持續感染的新機制。
