《GnRH對胰島α細胞的作用及其相關機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由王莉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：GnRH對胰島α細胞的作用及其相關機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王莉
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
多項臨床研究證實促性腺激素釋放激素（GnRH）與糖代謝之間關係密切，同時GnRH及其受體對細胞的生長、增殖和凋亡具有調節作用。我們前期的研究發現胰腺外分泌部存在GnRH，其受體位於胰島α細胞上，胰腺GnRH與胰高血糖素水平存在正相關性，這提示胰腺GnRH可能與胰島α細胞的GnRH受體結合，對胰高血糖素分泌具有調節作用，但其機制尚無研究。GnRH是否在胰島α細胞中也通過生長、凋亡或其它轉導通路，影響α細胞生長、凋亡及胰高血糖素的分泌？本研究擬在前期工作的基礎上，採用細胞培養、胰島細胞團分離、siRNA基因敲減等技術，通過對GnRH在胰島α細胞內轉導通路的研究，從分子水平證實GnRH對α細胞生長、增殖和凋亡進程及分泌胰高血糖素具有調節機制，以期為GnRH影響糖代謝這一臨床現象提供直接的實驗室依據。
結題摘要
觀察了促性腺激素釋放激素（GnRH）對胰高血糖素及胰島素的影響及其相關通路，同時探討了心磷脂醯基轉移酶1（ALCAT1）在非酒精性脂肪肝（NAFLD）病理進程中的重要作用。基本完成了本課題設計的主要研究內容。1.細胞培養觀察了GnRH對胰高血糖素α細胞InR1-G9分泌的影響；分離胰島細胞團觀察了GnRH對小鼠胰島細胞團細胞凋亡及分泌胰島素的影響；門靜脈灌注觀察了GnRH對大鼠胰島分泌胰高血糖素和胰島素的影響。2. 研究了HH男性患者促性腺釋放激素與糖代謝相關指標的關係。3.觀察了 ALCAT1基因敲除小鼠，高脂餵養條件下肝臟組織病理進程及肝細胞線粒體結構和自噬功能的變化。結果: 1.GnRHR、胰高血糖素在胰島外周α細胞中共表達，數量和分布位置特點相同。 GnRH對胰島細胞的分泌功能影響具有劑量差異，細胞水平10-6mmol/L、10-8mmol/L的GnRH可明顯促進胰高血糖素分泌；在體水平10-6mmol/L的GnRH可明顯促進胰島素分泌。GnRH促進胰島細胞團凋亡，在體水平GnRH對胰島細胞分泌功能的影響可能通過影響ERK、JNK通路實現。2．HH患者腰圍、血清TG顯著升高，HDL-C顯著降低；HOMA-IR升高、ISI降低，2h PG和各時間點胰島素水平均顯著升高，且胰島素分泌高峰後移至糖負荷後2 h。3.NAFLD引發肝細胞自噬阻滯，導致氧化應激，線粒體功能障礙，IR。ALCAT1敲除可以修複線粒體自噬，線粒體結構，線粒體DNA保真度和氧化磷酸化，從而阻止了脂肪肝的發生。在NAFLD小鼠模型中肝臟ALCAT1表達水平上調，而原代肝細胞高表達ALCAT1可導致多種細胞缺陷包括脂肪變性，細胞自噬缺陷和線粒體功能障礙。取得成果：1．GnRH對胰島細胞的分泌功能影響具有劑量差異，在體實驗證實了GnRH不僅促進胰高血糖素分泌，同時促進了胰島素分泌；其對胰島細胞分泌功能的影響可能是通過ERK、JNK通路實現。2．男性HH患者相較同齡健康男性，更易存在糖脂代謝紊亂。3．氧化應激條件下，ALCAT1表達水平增加，病理重塑CL，是脂肪肝重要的發病機制。本課題完成過程中培養碩士研究生2名，相關文章“ALCAT1調控脂肪肝線粒體病因學與誘發線粒體自噬缺陷導致的脂肪化相關”已發表在hepatology雜誌，“男性低促性腺激素性性腺功能減退症與代謝綜合徵關係的臨床研究”已投稿。
