下丘腦神經內分泌

神經內分泌學是一門由神經科學和內分泌學形成的交叉學科，目的在研究中樞神經系統-垂體-外周內分泌系統的調節及其反饋機制，以了解和闡明中樞與外周神經體液穩態及其失常與疾病的關係。外周內分泌腺主要包括性腺、腎上腺和甲狀腺。中樞神經-垂體、卵巢和外周內分泌對女性個體的發育、生長、成熟、生殖、衰老等生理過程進行極為複雜而精密的調控。

基本介紹

• 中文名：下丘腦神經內分泌
• 作用：中樞神經系統非常重要的組成部分
• 構造：內側、外側和室周
• 屬性：醫學術語

下丘腦的神經內分泌結構

下丘腦是中樞神經系統非常重要的組成部分。下丘腦通常分為內側、外側和室周三個帶(zone)，其中內側帶和室周帶含與內分泌系統中樞調節有關的大部結構。

到達下丘腦核的神經連結，分為上升傳入支和下降傳入支。上升傳入支起自尾髓到中腦前部腦幹的不同水平，下降傳入支源於前腦的基底結構、嗅結節、中隔、梨狀皮質、杏仁核和海馬。從視網膜到達下丘腦視交叉上核的直接投射，參與光照刺激對神經內分泌的日夜節律調節，主要是對松果體的褪黑素合成與分泌的調節。

下丘腦的傳出神經連結是指下丘腦神經元到神經垂體的投射，包括正中隆起、垂體漏斗柄及垂體的神經中葉。大細胞神經分泌系統大部分起源於產生催產素和加壓素的下丘腦視上核和室旁核；小細胞神經分泌系統則主要來源於下丘腦內側基底部，後者包括促性腺激素釋放激素神經元和結節垂體多巴胺神經元兩個與生殖有關的組份。

下丘腦組織由神經元和膠質細胞構成，神經元是高度分化和儲存大量信息的細胞，通過其特殊的樹突和軸突結構，執行協調的精密接收和迅速傳遞功能。膠質細胞以往認為只是支持細胞，現發現它們能分泌多種細胞因子，通過旁分泌的機制，對神經元起著重要的調節作用。

甾體激素與神經甾體

（一）甾體激素

血運中甾體激素能與中樞神經系統特異受體結合，證明中樞神經元接受外周甾體激素的反饋調節。近年來的研究發現，中樞神經組織自己也能合成甾體激素分子，而且這些甾體分子與神經元的結合和外周組織者相同，都參與神經元基因轉錄和表達的調控。

1．雌激素：靶細胞主要集中在視前區和下丘腦區。現已發現雌激素有( ER)及( ER)兩種受體，二者分別與配體結合為複合物後，其作用相反，即雌激素與其受體結合激活基因轉錄，與其受體結合抑制基因轉錄。由此證明，在基因調控中，兩種受體引發的效應截然不同。另外，兩種受體在大腦的分布也有不同，ER存在於弓狀核，ER存在於室旁核。

2．孕激素：在大腦正中隆起周圍的下丘腦內側底部有孕酮受體，但孕酮受體的密度受雌激素刺激的影響，雌激素可使其表達水平上調。

3．雄激素：與雌二醇分布相類似，其密度以下丘腦和杏仁核內為最高，在中隔及海馬中則較低，

4．腎上腺糖皮質激素：在海馬、中隔和杏仁核表達的密度較高，在下丘腦包括視前區和中腦表達水平很低。

（二）神經甾體

1975年發現下丘腦內可自行生成雌激素，其後報導雄性大鼠腦內有多種孕酮與雄酮等，其含量為外周血的10倍，說明大腦內有合成甾體的機制。神經甾體能調節GABAA與谷氨酸鹽受體的活性，可能包括對記憶、回憶的作用，以及對神經元活性的調控。

下丘腦對垂體激素分泌的調控與生殖的關係

下丘腦與垂體構成神經內分泌的中樞環節，前者將從大腦匯合而成的綜合信息，以化學產物形式，釋放給垂體前葉，促進或抑制垂體激素的產生和分泌，從而對各有關外周靶器官細胞的生長、分化過程及生理功能等進行調節。迄今已經純化出五種可作用於垂體的神經激素，即：垂體促性腺激素釋放激素(GnRH), 生長激素釋放激素(GHRH), 促皮質激素釋放因子(CRF), 生長激素釋放抑制激素(somatostatin)及促甲狀腺素釋放激素(TRH)。除存在於下丘腦神經元外，尚存在於腦幹、脊髓、中樞和外周自主神經系統、一些外分泌腺和內分泌腺、胃腸道、呼吸道、生殖道以及胎盤等諸多組織。

一、下丘腦GnRH-垂體促性腺激素系統

GnRH神經元群呈網路狀分布，主要位於下丘腦內側基底部及視前區，其軸突投射到大腦許多部位，運輸GnRH到促性腺細胞。其到達邊緣系統和室周器官的投射，有類似神經遞質或調節因子的作用，因而能調節生殖功能。GnRH由位於8號染色體短臂的一個單一基因編碼。

GnRH自下丘腦內側基底部神經元呈節律性釋放，門脈血中GnRH的脈衝與外周血中的LH脈衝二者間有顯著的同步性，提示控制GnRH釋放節律的機制是調控垂體促性腺激素分泌和生殖全過程的關鍵。GnRH脈衝周期在胎兒(妊娠20～23周)為60分鐘，在成人為60～100分鐘。

在初生後促性腺激素水平上升，逐漸達到峰值，而後進行性下降；在6～8歲時維持在平穩低水平狀態，其後GnRH分泌再次上升，進而激發青春期的啟動。該過程由下丘腦抑制因子的下降或刺激因子的增加進行調節。青春期睡眠導致的GnRH/LH脈衝增幅，對激活垂體-性腺功能至關重要。

天然的GnRH的半衰期僅2～4分鐘。人工合成GnRH的類似物，因其不易被肽水解酶降解和與GnRH受體有高親和性，其半衰期可大為延長，臨床上GnRH激動劑用於治療排卵障礙，誘導排卵及妊娠。GnRH激動劑連續使用有抑制垂體-性腺的作用，可用於治療早熟、子宮內膜異位症等疾病。

二、下丘腦CRF/ACTH系統

CRF可刺激垂體ACTH和-內啡肽的釋放。CRF是應激時誘導ACTH-皮質醇分泌的重要神經肽，人CRF基因定位在8號染色體的長臂。CRF神經元系統廣泛地存在於下丘腦內外及大腦以外的諸多部位。

CRF 通過抑制GnRH的釋放而影響生殖功能。由於皮質醇過多而出現神經性厭食、抑鬱、心理性下丘腦性閉經及與運動相關的閉經時，給予CRF會減弱ACTH的反應。

三、下丘腦GHRH/生長激素釋放抑制因子/生長激素系統

GH是由垂體前葉側翼生長激素細胞合成、儲存和分泌的單鏈多肽分子，其分泌受各種外來刺激和內源性神經節律的影響。GH以脈衝式分泌，在青春期時24小時內出現4～8次，最高峰見於睡眠慢波開始後1小時。日分泌率與年齡有關，青春期前兒童約在9ug, 青春期增至約700ug，年輕成年人降至380ug，絕經後婦女降低更多。下降主要是由於脈衝幅度的變化。在血中，GH的半衰期為17～45分鐘。運動、身體應激、情緒應激及膿血症時垂體GH的分泌增加；雌激素、睪酮、甲狀腺激素均可使GH分泌增加，但與肥胖相關的游離脂肪酸及其它因素均抑制其分泌。

GH的主要功能在於使肌肉和骨骼生長，通過胰島素樣生長因子(IGF-I和IGF-II)而間接實現其作用，IGF-I對GH有負反饋作用。GH基因定位於17號染色體長臂q22-24。

垂體GH受下丘腦兩個多肽因子的雙重調控。生長激素釋放抑制因子抑制其分泌，GH釋放因子(GHRH)刺激其釋放。近來新發現一組GH促泌素(secretagogues),包括GH-釋放肽6和幾種合成肽，這些促泌素有在體內刺激垂體和下丘腦GH釋放的作用。

生長激素釋放抑制因子同時它也有促甲狀腺激素(TSH)釋放抑制因子的生理作用。它是人們發現存在於中樞神經系統下丘腦以外部位的第一個下丘腦激素，分布廣泛，除中樞以外，尚存在於胃腸道、胰腺、及胎盤，而且顯示有不同的功能。在CNS神經元中起神經遞質作用，能抑制垂體和胃腸道激素的分泌和抑制腸道運動以及營養的吸收，對免疫系統也可有抑制作用。

四、下丘腦TRH/TSH系統

下丘腦對垂體TSH-甲狀腺軸的調控藉助於TRH的興奮作用和生長激素釋放抑制因子的抑制作用。人TRH基因定位於3號染色體。甲狀腺激素對TRH mRNA表達和分泌起負反饋調節作用，可能是調節TRH生物合成最重要的調節因子。

下丘腦對神經垂體系統的調控

催產素和精氨酸加壓素是由神經垂體 (垂體後葉)軸突末梢所分泌。催產素的外周靶為生殖系統，精氨酸加壓素的外周靶為腎。

生殖系統中,催產素和精氨酸加壓素存在於人卵巢、卵泡液和輸卵管，催產素可誘導子宮前列腺素F2α釋放，後者反過來可引起卵巢催產素水平的增高。

（一）精氨酸加壓素(AVP)的主要穩態功能

AVP通過某些機制對血滲透壓升高和液靜壓下降作出反應。作為強血管收縮劑和抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH），通過有組織特異性的G蛋白-偶聯受體的介導，作用於腎臟，可增加水瀦留。在血漿滲透壓上升時，釋放迅速增加；水份負載時，即受到抑制，這樣分別導致抗利尿或利尿效應。任何原因引起的血容量減少都會引起AVP釋放，血管內容量急劇下降超過10%時，即發生AVP釋放和水瀦留。

（二）催產素對分娩、泌乳、性行為及學習和行為都有作用

1． 分娩：人催產素是晚期產程中子宮收縮的重要刺激因子，在娩出期，陰道膨脹或神經反射刺激母體釋放催產素。在孕婦中，雌激素誘導子宮肌層和蛻膜中催產素受體增加，在足月時受體濃度達到最高，受體的變化可對何以在血漿催產素水平沒有增加的情況下，孕晚期自發宮縮增加和對催產素的敏感性提高作出解釋。在第二產程，催產素和由它刺激產生的前列腺素對胎兒娩出有協同作用。

2． 泌乳：催產素通過結合位點，引起乳腺的肌上皮細胞和乳腺導管平滑肌收縮；哺乳時，乳頭神經末梢受刺激後，神經元反射經脊髓、中腦、、和下丘腦的傳遞，誘導神經垂體釋放催產素。由於心理性反射，在餵乳前催產素就可釋放，而在恐懼、憤怒或精神緊張時催產素釋放受到抑制，泌乳因而也受到抑制。

3.性行為：外陰的觸覺刺激引起催產素的釋放，性高潮會進一步升高，這可能與陰道平滑肌的收縮有關。

4.學習和行為：AVP 和催產素影響記憶，前者強化記憶並增強回憶，後者則相反，因而催產素被認為是一種內源性遺忘肽。母性行為也與催產素的中樞作用相關。