GTP酶激活蛋白TAGAP與p53結合促進神經形態發生的結構機制

《GTP酶激活蛋白TAGAP與p53結合促進神經形態發生的結構機制》是依託上海交通大學，由周曉琳擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：GTP酶激活蛋白TAGAP與p53結合促進神經形態發生的結構機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：周曉琳
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

精神發育遲滯是發生在人的生長發育時期,以智力低下和社會適應能力不足為主要特徵的一類神經精神性疾病, 其發生與神經元樹突結構的異常有關，但具體分子機制未明。我們的前期研究發現GTP酶激活蛋白（RhoGAP）家族成員TAGAP參與調控神經元樹突的形成，並且能夠直接與p53蛋白結合併且促進其轉錄功能，介導Rho蛋白與p53調控通路的交叉對話。本課題擬研究原代海馬神經元細胞內TAGAP與p53的結合對細胞形態的影響，並對其結構機制進行研究，通過分子克隆、免疫螢光共定位分析、免疫共沉澱等方法定位TAGAP與p53相結合的關鍵蛋白結構域，並採用蛋白質對接、GST共沉澱和定點突變等方法研究二者的結合表面和關鍵胺基酸位點。本項目研究能夠明確TAGAP與p53相互作用的結構基礎，有助於加深對神經元樹突形態發生機制的理解，並為基因突變引起精神發育遲滯的機制提供重要信息。

結題摘要

本項以RhoGAP與p53的相互作用為切入點開展研究，旨在進一步探討神經元增殖和分化的調控機制。項目研究按照計畫順利開展，比較準確地定位了RhoGAP和p53相互作用的結構域，闡明了RhoGAP對p53轉錄激活功能的促進作用，並且發現p53能夠促進RhoGAP的酶學功能。這項工作深入揭示了RhoGAP影響神經元分裂增殖和分化的機制，首次發現RhoGAP與p53這一兩種信號通路的交叉對話。該工作以共同第一作者發表在Cell 子刊《Cell Reports》。此外，我們還針對神經元的增殖和調控問題進行了拓展研究，在疾病模型中探討了影響神經元增殖的因素。我們發現阿爾茨海默病（AD）中的神經細胞凋亡與游離膽固醇有關，並且明確了游離膽固醇能夠通過Abeta多肽的凝集（神經元凋亡的重要原因），該工作發表《Plos One》。此外，我們還研究了膽固醇代謝的調控因素，發現AD腦組織中異常表達的lncRNA與膽固醇代謝有關。這些研究有助於深入揭示神經元的增殖和凋亡機制，為相關疾病的檢測和和干預提供理論依據。