《GLP-1通過cAMP-Epac-IP3R通路介導對ALS的治療作用及機制研究》是依託同濟大學，由孫慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：GLP-1通過cAMP-Epac-IP3R通路介導對ALS的治療作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫慧
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種內源性促胰島素肽，具有神經生長因子特性，在肌萎縮側索硬化（ALS）等多種神經系統退行性疾病中表現出能量代謝調節和促進神經再生作用，因而近年來成為ALS相關領域研究熱點。但GLP-1其神經保護作用機制尚不明確，限制了其臨床套用。本課題將在前期GLP-1對ALS保護作用的研究基礎上，鎖定GLP-1表現出來的能量代謝調節功能和營養神經功能，通過構建SOD1G93A&GLP-1R雙基因突變小鼠，觀察GLP-1對突變SOD1小鼠病程、行為學改變、促胰島素釋放的影響，從能量代謝調節角度闡明cAMP-Epac-IP3R通路在GLP-1治療肌萎縮側索硬化中的作用。同時觀察神經軸突變性、運動神經元數目改變及星形膠質細胞增生情況，探索GLP-1通過cAMP-Epac-IP3R通路在營養神經方面的效用，最終揭示cAMP-IP3R通路介導的GLP-1對ALS的治療作用及機制。
結題摘要
肌萎縮側索硬化(ALS)是成人最常見的神經退行性疾病之一，其特點是上、下運動神經元進行性、選擇性的退變，導致骨骼肌衰竭進行性萎縮和衰弱。肌萎縮性側索硬化症與能量代謝的幾種缺陷有關，包括體重減輕、高代謝和高脂血症。這些異常大多與生存時間有關，有證據表明，能量代謝紊亂在發病過程中起著消極作用。多項研究表明，轉基因ALS小鼠在能量穩態方面存在明顯缺陷，而生物能量缺陷是SOD1G93A小鼠的初始症狀之一。能量代謝不良可能導致ATP的產生減少。因此，退化的神經元不能很好地適應能量需求。 胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是一種內源性的促胰島素肽，通過對胰腺的作用控制血糖水平;具體來說，通過g蛋白偶聯GLP-1受體(GLP-1R)。肽調節能量代謝通過刺激胰島素合成和分泌胰腺ß-cells。這種激素是代謝功能的重要調節劑。鑒於這種胰島素向性作用，一些藥物可以模擬GLP-1的生物學功能，作為治療2型糖尿病(T2DM)的選擇引起了相當大的關注。GLP-1受體存在於大腦皮層、海馬和小腦等許多不同區域的神經元中。大腦是一個高度胰島素敏感的器官，T2DM是許多神經退行性疾病的危險因素，包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)，其中GLP-1R激動劑Exendin-4 (Ex-4)已經被評估為一種新的臨床治療策略。由於葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗與ALS有關，鑒於GLP-1R激活在神經退行性疾病的多種細胞和動物模型中的神經營養和保護作用，我們推測GLP-1及其類似物可能在ALS中提供神經保護作用。為了驗證這一假設，我們旨在研究N-acetyl-GLP-1 (7-34) amide (N-ac-GLP-1)的治療潛力。GLP-1在運動系統中起著重要的作用。為了準確闡明GLP-1在ALS發病機制中可能參與的機制，我們生成了雙基因小鼠突變體，用於人SOD1突變，並缺失內源性GLP-1基因。將異型和純合子雙突變體SOD1G93AGLP-1+/-和SOD1G93AGLP-1-/-小鼠與GLP-1表達正常的SOD1G93A小鼠(SOD1G93AGLP-1+/+小鼠)在發病、運動性能、生存等方面進行比較。GLP-1過表達可以延緩ALS小鼠發病時間，延長小鼠壽命，改善運動功能。
