《Fstl1在胰島素抵抗中的作用及其機制研究》是依託上海交通大學，由彭永德擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Fstl1在胰島素抵抗中的作用及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：彭永德
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
脂肪慢性炎症在肥胖引起胰島素抵抗過程中起到了關鍵作用，但其發生機制尚不明確。卵泡抑素樣蛋白1（Fstl1）是新發現的前脂肪細胞分泌因子，能激活Toll樣受體4（TLR4），參與慢性炎症反應，但在肥胖相關性脂肪炎症及胰島素抵抗中的作用不詳。我們發現，肥胖人群血清及肥胖小鼠脂肪中Fstl1水平均明顯升高；而Fstl1重組蛋白可激活脂肪細胞和巨噬細胞炎症因子的表達，同時抑制胰島素誘導的AKT磷酸化。因此，可能存在Fstl1-TLR4-炎症反應途徑，參與胰島素抵抗的發生。為證明該假說，本課題擬採用基因轉染，RNA干擾及重組蛋白在體干預等方法，在脂肪細胞、巨噬細胞和小鼠體內高表達或抑制Fstl1，觀察其對脂肪炎症和胰島素敏感性的影響；並通過阻斷TLR4的方法，進一步探討TLR4在Fstl1誘導脂肪炎症中的作用。本課題將為胰島素抵抗的機制和干預研究提供新的重要靶點。
結題摘要
脂肪組織慢性炎症是肥胖誘發胰島素抵抗及2型糖尿病的重要機制，但其發生機制尚不清楚。本課題的旨在探討新的脂肪因子Fstl1以及細胞自嗜在肥胖誘導脂肪慢性炎症和胰島素抵抗中的作用和機制。在研究中我們發現：（1）Fstl1與脂肪細胞分化、肥胖密切相關：Fstl1隨著前脂肪細胞的分化表達逐漸降低，但在肥胖小鼠的內臟脂肪以及皮下脂肪中表達明顯升高，並且肥胖人群血清Fstl1水平升高，與BMI正相關，上述結果提示Fstl1可能在脂肪分化及胰島素抵抗中具有重要作用；（2）Fstl1對脂肪慢性炎症的影響：Fstl1能激活脂肪細胞內IKKβ-NFκB和JNK通路，並促進IL-6、MCP-1及TNFα等炎症因子的表達。同樣，Fstl1能激活巨噬細胞內NFκB和JNK通路，誘導IL-6和MCP-1的表達；（3）Fstl1對胰島素敏感性的影響：Fstl1能抑制胰島素誘導的脂肪細胞內IRS-1和Akt的磷酸化，抑制胰島素信號通路，提示Fstl1在胰島素抵抗中的作用；（4）自嗜在脂肪細胞炎症中的作用以及與內質網應激的關係：棕櫚酸誘導的內質網應激早於自噬的激活，並且內質網應激抑制劑和JNK通路抑制劑可抑制自噬的激活。抑制自噬伴隨著內質網應激的激活和炎症因子MCP-1和IL-6的表達上調，而激活自噬能改善脂肪細胞內質網應激和炎症反應。上述結果提示自嗜在脂肪細胞炎症反應具有重要作用。（5）腸道多肽Spexin與2型糖尿病的關係：血清Spexin在2型糖尿病患者中顯著降低，並且與血糖、血脂呈負相關，提示其可能在2型糖尿病的糖代謝和脂代謝中有重要作用。
