《Foxp3+Treg淋巴細胞誘導胰腺癌上皮間質轉化的機制研究》是依託復旦大學，由杜尊國擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Foxp3+Treg淋巴細胞誘導胰腺癌上皮間質轉化的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：杜尊國
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
由於低手術切除率和較差臨床預後，針對胰腺癌的抗腫瘤免疫研究已成為關注熱點。我們在前期研究中初步證實，胰腺癌組織中調節性T淋巴細胞（Treg細胞）浸潤水平與腫瘤遠處轉移程度呈正相關，細胞共培養結合label-free定量及質譜分析技術發現，來源於Treg細胞的IL-10可誘導胰腺癌細胞發生上皮間質轉化（EMT）。EMT是惡性腫瘤發生侵襲轉移的關鍵事件。本項目擬利用人胰腺癌細胞系、臨床胰腺癌標本和裸鼠原位模型，從體內外兩方面證實Treg細胞誘導胰腺癌發生EMT導致腫瘤遠處轉移；採用啟動子分析、小RNA干擾、染色質免疫共沉澱等方法，闡釋IL-10-IL10R旁分泌通路可能介導上述過程的分子調控機制；並通過動物實驗觀察靶向干擾IL-10-IL10R旁分泌通路對抑制胰腺癌遠處轉移的作用，從而為有效改善胰腺癌診療處理和預後提供理論依據和實踐基礎
結題摘要
腫瘤發生與發展過程與腫瘤微環境密不可分，其中Treg參與了腫瘤免疫逃逸，可能參與了其復發轉移等生物學行為；我們回顧性研究胰腺癌標本發現Foxp3+Treg瘤中心密度顯著高於周邊，與分化顯著相關，周邊區域低密度者總生存期顯著優於高密度者（8.6vs5.4，P=0.02），周邊低密度者淋巴結轉移率低於高密度者（19%vs36%，P=0.05）。邊緣灶內孤立分布的胰腺癌細胞N-cadherin陽性率達到82.53%，顯著高於中心灶內腫瘤細胞N-cadherin陽性率2.15%（P＜0.01），而E-cadherin則反之，提示存在EMT；僅在低密度共培養是如此，而高密度時未發生明顯EMT。與質譜一致，可進一步通過IL10的誘導或阻斷來驗證。體外培養中IL10作用後， Snail蛋白表達水平明顯提高，並不伴隨mRNA表達水平的改變，而其它EMT相關轉錄因子Slug和Twist蛋白水平則無明顯改變；阻斷或干擾後顯著抑制IL10誘導的EMT現象。免疫共沉澱合併質譜技術分析顯示CBP是IL10作用後與Snail相互結合的重要成分，正向誘導或反向抑制均驗證如此。據此我們得出Foxp3+Treg經由IL10-IL10R通路低密度梯度下，通過CBP調控Snail蛋白的穩定性和活性，進而導致胰腺癌上皮的間質轉化EMT，侵襲與轉移能力增強。以上研究為胰腺癌的預後評估以及尋找治療靶點奠定堅實的理論基礎。
