FSH-FSHR調節子宮內膜生理性萎縮的分子機制研究

《FSH-FSHR調節子宮內膜生理性萎縮的分子機制研究》是依託浙江大學，由張丹擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：FSH-FSHR調節子宮內膜生理性萎縮的分子機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：張丹
• 項目類別：面上項目

項目摘要

女性絕經後子宮的顯著變化是發生生理性萎縮。以往研究大多把目光聚焦在雌激素水平對子宮內膜的影響上，但此期高促卵泡激素（FSH）水平的存在一直被忽略。本課題組前期研究發現人子宮內膜細胞存在FSH受體（FSHR）的功能性表達；外源性FSH處理可抑制人子宮內膜細胞的增殖、促進細胞凋亡及萎縮、改變細胞水通道蛋白表達譜。以此為基礎，擬進一步採用透射電鏡、western blot、RNAi、質粒轉染、EMSA和流式細胞術等方法，從人體組織、動物模型、細胞實驗等多層面深入研究FSH對子宮內膜生理性萎縮的作用，以FSH/FSHR為切入點，明確其靶細胞及對靶細胞增殖、凋亡和萎縮等細胞行為的影響，闡明子宮內膜細胞FSH-FSHR的分子調控網路，為圍絕經期子宮內膜生理性萎縮機制開闢全新的研究方向。本原創性研究對促進婦女生殖健康、改善占到女性人生1/3時光的絕經後生活質量具有重大意義，兼具科研價值和轉化醫學意義。

結題摘要

促卵泡激素（Follicle stimulating hormone，FSH）是哺乳動物生殖過程中的核心激素。女性生殖功能的內分泌調節主要通過由下丘腦、垂體和卵巢組成的生殖功能調節軸（Pypothalamus-pituitary-ovarian axis, H-P-O軸）得以實現；其中垂體前葉分泌的FSH在胎兒性分化、胎兒期卵子峰發生和卵泡閉鎖、性成熟期卵泡的發生髮育和成熟、顆粒細胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的轉化、生殖周期的調節中起到關鍵作用。FSH對靶器官的作用主要由FSH受體（FSH Receptor, FSHR）所介導。傳統觀念認為，FSHR僅表達於女性卵巢顆粒細胞和男性睪丸Sertoli細胞，但最新研究表明其在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它組織的表達。2006年發表於Cell上的一篇重要論文證實破骨細胞上表達FSHR，並提出了關於絕經後骨質疏鬆成因的顛覆性的觀點：高水平的FSH，而不是低雌激素,導致了骨質流失。該論文引起生物醫學界的廣泛關注，也提醒了研究者一個忽略已久但又非常重要的內分泌現象：即絕經後雌激素降低的同時，伴隨著FSH的增高，生理性/病理性高FSH對女性育齡期和圍絕經期生理病理的影響、以及FSHR受體後信號途徑正成為一個全新的研究領域。 本研究建立手術去勢動物模型（手術去勢組，表現為高FSH、低E2）、藥物去勢動物模型（藥物去勢組，表現為低FSH、低E2）、假手術動物（對照組，表現為正常FSH和E2），採用透視電鏡觀察子宮內膜細胞形態和凋亡指征、Real time PCR和Western blotting 檢測子宮內膜增殖和凋亡相關指標；通過化學發光法檢測人圍絕經期和絕經後血FSH變化動態，採用MTT法檢測FSH對人原代培養子宮內膜腺上皮細胞和Ishikawa細胞增殖的影響，western檢測FSH對子宮內膜細胞自噬相關蛋白表達的影響、並探討FSH可能的信號通路；通過在體研究，動物模型和體外細胞模型，探討絕經後高FSH水平在子宮內膜功能及萎縮中所起的作用及其作用機制。相關研究成果有助於從一個全新的角度對子宮內膜生理/病理性改變機制進行解讀，開闢圍絕經期子宮內膜生理病理研究的新方向。本研究將為子宮內膜腫瘤可能的發病機制、預防治療和潛在的藥物開發提供堅實的理論基礎，有助於子宮內膜疾病早期預警和診斷、疾病危險因素早期干預。