《FOXO3-Frataxin介導的肝臟線粒體酒精性損傷及槲皮素干預機制》是依託華中科技大學，由唐玉涵擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FOXO3-Frataxin介導的肝臟線粒體酒精性損傷及槲皮素干預機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：唐玉涵
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
線粒體損傷不僅是酒精性肝病（ALD）的早期始發事件更是貫穿始終的重要病理改變，是肝細胞命運的重要原因，研究線粒體損傷機制是防治ALD的關鍵。本項目擬以維持線粒體功能的關鍵蛋白—Frataxin為切入點，以調節線粒體穩態的核心蛋白-FOXO3為調控點，藉助基因轉染、通路激動與阻斷、ChIP、EMSA及螢光素酶報告等技術，在動物整體和細胞分子水平對frataxin在酒精性肝線粒體損傷的作用，FOXO3的介導效應以及AMPK、Akt、ERK和SIRT3等潛在信號通路層層剖析。在此基礎上，選擇前期研究顯示對ALD具有保護效應且特異性富集線粒體的槲皮素進行干預，分析其對FOXO3-frataxin介導的酒精性線粒體損傷的拮抗效應及潛在作用靶點，從全新的角度深入揭示其拮抗ALD的分子機制。本項目的實施，將進一步豐富FOXO3和frataxin的病理生理學意義，還為槲皮素防治線粒體相關性疾病提供新思路。
結題摘要
線粒體損傷是酒精性肝損傷（alcoholic liver damage，ALD）早期且貫穿始終的重要病理改變，但具體機制和相關信號通路研究明顯缺乏。深入研究線粒體結構與功能的改變在酒精性肝損傷中的作用對於更為深入地闡明ALD的發病機制具有特殊的病理生理學意義，還將為ALD的靶向性營養防治提供新的啟示。Frataxin與線粒體相關性疾病密切相關，但是否介導肝線粒體的酒精性損傷，至今缺乏直接相關的證據。此外，Frataxin依賴FOXO3調節為深入研究酒精性肝線粒體損傷的防治開闢新的作用靶點，但相關研究尚是空白。同時，可富集於線粒體的槲皮素，其拮抗ALD效應是否與線粒體功能調節蛋白有關，如何調控，尚待深入研究。在此研究背景下，本項目以C57BL/6J小鼠為研究對象（含乙醇的Lieber De Carli liquid 飼料等能量配對餵養），結合細胞水平實驗分析研究frataxin在酒精性肝線粒體損傷中的作用。本研究成功建立ALD動物和細胞模型，首先明確ERK、AMPK 、SIRT1和PI3K-FOXO3信號通路在酒精性肝線粒體損傷中的作用及機制，揭示了酒精性線粒體損傷的潛在機制。同時，鑒於線粒體鐵過載的同時卻鐵利用不足，篩選線粒體鐵代謝相關基因，以frataxin為核心，首次發現長期酒精餵養抑制frataxin的表達，構建frataxin缺失的穩轉株HepG2細胞，發現酒精進一步抑制frataxin的表達，而frataxin缺失加劇酒精性肝線粒體毒性，frataxin缺失HepG2胞漿鐵水平下降，而線粒體鐵水平增加，酒精進一步降低胞漿鐵水平，進一步增加線粒體鐵水平。同時選用前期研究顯示對酒精性肝損傷具有保護作用，且富集線粒體的槲皮素為干預對象，揭示了槲皮素對酒精性肝線粒體損傷的保護機制和作用靶點。動物和細胞結果均發現frataxin介導酒精對線粒體自噬的抑制作用，相關機制尚待進一步探討。
