FKBP5在創傷後恐懼記憶中的作用及機制

《FKBP5在創傷後恐懼記憶中的作用及機制》是依託復旦大學，由肇暉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：FKBP5在創傷後恐懼記憶中的作用及機制
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：肇暉

項目摘要

創傷應激會誘導一系列生理和行為反應，神經內分泌系統、尤其是HPA軸在維持機體內環境穩態中起著重要的作用。研究表明創傷後常伴隨出現焦慮性心理障礙，即被恐懼思想和負性經歷的記憶所困擾，這些症狀足以損毀人的社會、職業和交流功能，因此，探討HPA軸相關信號通路在恐懼記憶的形成和強化中的作用及機制對於闡明創傷後心理障礙的發生至關重要。我們的前期工作提示酪氨酸蛋白激酶參與對糖皮質激素受體負性調節因子FKBP5及創傷應激過程中神經內分泌環路的調節。鑒於此，本研究套用創傷應激小鼠模型，給予恐懼樣刺激，通過檢測前額葉皮質和邊緣系統FKBP5基因多態性，及其對糖皮質激素受體，樹突棘結構及腦血流，小鼠的探索、目標識別及定位記憶、和社交行為的調節，證明FKBP5在創傷後恐懼記憶形成及強化中的作用。證實上述實驗假設有助於了解創傷後應激反應尤其是心理障礙的發生機制，為相關的臨床預防和治療提供藥物作用的靶點。

結題摘要

急慢性應激會誘導一系列生理和行為反應，神經內分泌系統、尤其是HPA軸在維持機體內環境穩態中起著重要的作用。研究表明FKBP5在應激反應，及應激後恐懼記憶形成及強化中的作用。首先，我們建立了包括創傷，電擊在內的多種急慢性應激模型，並通過c-fos的表達，發現HPA軸以及前額葉皮質等情緒調節神經環路在多種急慢性應激中被激活；在探討應激後反應的研究中，我們發現焦慮性心理障礙會誘導而發生或增強，如小鼠在應激後出現對嗎啡成癮的易化和對酒精攝取的增強，前額葉皮質及下丘腦的炎症因子及CRF信號系統參與其中；FKBP5通過對糖皮質激素受體的調節而抑制HPA軸的激活，進而調節樹突棘結構及腦血流、和小鼠的探索、記憶等社交行為；在成功建立的恐懼記憶模型，我們發現FKBP5能通過調節前額葉皮質與下丘腦的神經環路，及部位特異性的PKC相關基因網路，而調節恐懼記憶的形成和強化。基於以上研究結果，提示FKBP5是應激過程中神經內分泌環路的重要調節因素之一，作為糖皮質激素受體負性調節因子，它能減弱恐懼思想和負性經歷的記憶，並參與解除恐懼記憶對人的社會、職業和交流功能的破壞。上述實驗結果有助於了解應激反應後心理障礙的發生機制，為相關的臨床預防和治療提供藥物作用的靶點。