《FGFR3-KLF5正反饋調節環路在膀胱癌中的作用及分子機制研究》是依託西安交通大學，由高楊擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FGFR3-KLF5正反饋調節環路在膀胱癌中的作用及分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：高楊
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
膀胱癌的診斷和治療數十年來缺乏技術進展和革新，患者的生存期無明顯延長。多項新近研究揭示FGFR3及其激活的MAPK/ERK和PI3K/AKT信號通路在膀胱癌發生髮展中具有重要作用，並且提示轉錄因子KLF5是這兩條信號通路的潛在交匯點/樞紐。我們前期研究已證實KLF5在膀胱癌細胞生長、血管生成、遷移運動等方面發揮重要作用，同時預試驗結果提示FGFR3表達受KLF5反饋調節。因此，我們推測膀胱癌中很可能存在FGFR3-KLF5正反饋調節環路，並且是驅動膀胱癌發生髮展的關鍵機制之一。本項目擬綜合套用shRNA慢病毒、表達譜測序、螢光素酶報告基因、ChIP、生物信息分析、免疫缺陷小鼠皮下成瘤等技術在體內和體外層面開展實驗，以期：①揭示膀胱癌中FGFR3-KLF5正反饋環路之相互調節具體分子機制；②進一步理解膀胱癌發生髮展複雜信號網路；③探索與之相關的膀胱癌分子診斷標記和靶向治療策略。
結題摘要
膀胱癌是泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響人類健康和生命；但是近十年，中國的膀胱癌的發病率和死亡率有逐漸增加的趨勢。本研究中，我們根據膀胱癌最新研究進展和前期研究結果，假設在膀胱癌中，突變/融合所致FGFR3及其下游信號激活可升高KLF5表達，進而增強包括FGFR3在內的KLF5靶基因轉錄活性；FGFR3-KLF5正反饋調節環路形成可能是驅動膀胱癌發生髮展的關鍵機制之一，並有希望成為膀胱癌分子診斷標誌和精準治療的候選靶點。 本課題在三年研究期限內，通過多種技術方法，在人膀胱癌組織，體外細胞以及動物試驗研究，發現膀胱癌中FGFR3突變可導致具有促癌作用的轉錄因子KLF5高表達，同時伴隨有FGFR3 mRNA的升高。特異地在膀胱癌組織中，證明KLF5和FGFR3在蛋白質和mRNA水平均存在顯著正相關性。進一步深入研究FGFR3和KLF5相互調節的分子機制，我們發現: FGFR3突變通過激活MAPK/ERK和AKT兩個KLF5上游信號通路增加膀胱癌細胞中KLF5表達；重要地，高表達的KLF5可通過結合FGFR3啟動子區特定高GC序列來增加FGFR3 mRNA表達，形成正反饋促癌環路，在膀胱癌細胞生長及遷移浸潤過程中發揮重要作用。在體內外的膀胱癌細胞模型中，我們使用shRNA和特異靶向FGFR3或KLF5的抑制劑，初步探討了靶向FGFR3-KLF5正反饋環路作為針對具有FGFR3突變膀胱癌治療的潛在價值。 因此，本課題的完成不僅在基礎研究層面幫助我們更加深入的理解FGFR3-KLF5軸在膀胱癌中的重要作用，而且有望為探索與之相關的膀胱癌分子診斷標記和精確治療/靶向治療策略提供參考依據。
