《FGF21協同瘦素調節脂代謝及改善瘦素抵抗機制的研究》是依託河南師範大學，由葉賢龍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FGF21協同瘦素調節脂代謝及改善瘦素抵抗機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：葉賢龍
- 依託單位：河南師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肥胖可以引起許多代謝紊亂疾病，已成為嚴重影響人類健康的世界問題，目前國內外治療手段尚不理想，因此預防和治療肥胖已成為各國研究的熱點。研究表明，成纖維細胞生長因子21（FGF21）和瘦素在動物體內具有顯著控制體重和改善脂質代謝的能力。申請人比較了FGF21在三種肥胖小鼠模型上（飲食誘導DIO小鼠、瘦素受體缺失db/db小鼠和瘦素缺失ob/ob小鼠）的減肥和降脂效果，並將FGF21和瘦素聯合套用於DIO肥胖小鼠，前期結果初步說明FGF21與瘦素在調節脂代謝過程中關係密切且在減肥方面具有協同作用，推測FGF21通過改善瘦素抵抗狀態，增加機體對瘦素的敏感性，從而發揮更好的減肥和降脂作用。因此本項目擬在FGF21和瘦素聯合套用於DIO肥胖小鼠的基礎上，深入探究兩者在調節脂代謝過程中的協同作用，並在動物和細胞水平上揭示FGF21改善瘦素抵抗作用的分子調控機制，為尋找肥胖症治療和預防的新方法奠定基礎。
結題摘要
本研究為了進一步闡明FGF21和瘦素在調節脂代謝過程中的協同作用，建立了DIO肥胖小鼠動物模型，確定FGF21和瘦素控制DIO模型小鼠體重的最低有效劑量，並觀察不同劑量受試劑在DIO模型小鼠上調節脂代謝過程中各項指標的影響，進而揭示FGF21在調節脂代謝過程中改善瘦素抵抗的作用，並探討其作用機制。進行了三方面的研究：1. 建立高脂飲食誘導的DIO小鼠動物模型，確定FGF21和瘦素調節DIO模型小鼠體重的最低有效劑量。2. 研究不同劑量FGF21和瘦素組合處理DIO模型小鼠，對各項脂代謝指標進行檢測和數據統計學分析，確定FGF21和瘦素對DIO模型小鼠調節脂代謝過程中的協同作用。3. 研究FGF21與瘦素抵抗的關係及FGF21對瘦素抵抗關鍵信號通路SOCS3-JAK2/STAT3和PTP1B-JAK2/STAT3的影響。結果顯示：1. FGF21和瘦素控制DIO模型小鼠體重的最低有效劑量分別為0.25mg/Kg/d和0.5mg/Kg/d。2. 研究發現FGF21在DIO模型小鼠上具有顯著降脂及肝功能改善的效果，同時低劑量FGF21和瘦素聯合作用於DIO模型小鼠在調節脂代謝上的效果明顯優於單獨高劑量FGF21和瘦素的作用效果。3. 研究發現FGF21通過下調SOCS3和PTP1B蛋白的表達水平，從而提高JAK2和STAT3磷酸化水平來改善瘦素抵抗。此外，在項目執行過程中為了兼顧研究成果的產業化套用，利用該項目中純化製備的mFGF21蛋白進行了其在非酒精性脂肪肝（NAFLD）及糖尿病等疾病上的藥效及作用機制的研究。結果發現：1. FGF21可以顯著降低模型小鼠血清中甘油三脂、膽固醇以及低密度脂蛋白的含量，顯示其具有治療NAFLD的潛能。FGF21可能通過調節自噬水平來達到改善模型小鼠NAFLD的多項代謝指標和降低HepG2細胞模型的脂肪積累的作用。這一研究為臨床套用FGF21治療NAFLD奠定了理論基礎。2. FGF21、利拉魯肽和甘精胰島素都能顯著降低2型糖尿病小鼠的血糖水平，但FGF21的長效降糖作用要優於利拉魯肽和甘精胰島素；且FGF21改善糖化血紅蛋白水平、葡萄糖耐受及血脂和肝功狀態的的效果更顯著。本研究將為FGF21套用於臨床治療2型糖尿病提供了理論依據。
