《Endophilin A2通過促進血管新生改善缺血性心肌損傷及機制研究》是依託中山大學，由梁思佳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Endophilin A2通過促進血管新生改善缺血性心肌損傷及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：梁思佳
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Endophilin是一類含SH3結構的蛋白，其在心血管系統的功能尚不清楚。我們發現心血管系統主要表達endophilinA2亞型，在缺血性心肌和骨骼肌中其表達下調。EndophilinA2缺失降低VEGFR2蛋白表達，但mRNA水平無變化，且兩蛋白間存在相互作用。敲除endophilinA2顯著抑制小鼠後肢缺血後血流恢復，提示endophilinA2可能是調控VEGFR2蛋白穩定性和血管生成的關鍵分子。在此基礎上，本研究擬採用endophilinA2敲除和內皮特異性轉基因小鼠，製備心肌缺血模型，首先明確endophilinA2對缺血性心肌損傷和血管新生的影響，並進一步從調控VEGFR2蛋白穩定性的角度揭示endophilinA2調控血管新生的分子機制。該工作將從調控血管新生的角度闡明endophilinA2的新功能，為評估endophilinA2是否是防治缺血性疾病的新靶點提供實驗依據。
結題摘要
Endophilin是一類含SH3結構的蛋白，其在心血管系統的功能尚不清楚。我們發現敲除Endophilin A2抑制小鼠後肢缺血模型血流恢復速度，減少後肢血管CD31、α-SMA和VEGFR2的表達。相反，內皮特異性高表達Endophilin A2增加小鼠後肢缺血模型血流恢復速度，上調後肢血管CD31、α-SMA和VEGFR2的表達。高表達Endophilin A2可促進VEGF誘導的人臍靜脈內皮細胞的遷移和管腔形成，而敲減Endophilin A2則顯著抑制內皮細胞的遷移和管腔形成。Endophilin A2通過其自身的N-BAR結構域的200-245個胺基酸位點與VEGFR2結合，促進VEGFR2二聚體的形成，進而增加VEGFR2的自身磷酸化水平，促進VEGFR2/PI3K/AKT，VEGFR2/Src以及VEGFR2/PLCγ/MAPK信號通路活化。VEGF作用增強Endophilin A2與VEGFR2結合，提示VEGFR2的磷酸化水平可能是調控兩者結合水平的重要因素。Endophilin A2則通過SH3結構域與Src相互結合，增強VEGF誘導的VEGFR2/Src複合物形成，進而促進Src信號通路轉導。此外，Endophilin A2與PLCγ存在相互作用，Endophilin A2通過增加VEGF誘導的VEGFR2與PLCγ複合物形成，進一步促進VEGFR2/PLCγ/MAPK信號通路轉導。綜上所述，Endophilin A2一方面通過N-BAR結構域的200-245個胺基酸位點與VEGFR2結合，促進VEGF誘導的VEGFR2二聚體形成和受體自身磷酸化；另一方面則通過促進VEGFR2/Src以及VEGFR2/PLCγ複合物形成，增強VEGFR2/PI3K/AKT，VEGFR2/Src以及VEGFR2/PLCγ/MAPK信號轉導，共同促進血管新生。
