《EZH2的差異表達在皮膚CD30+淋巴細胞增生性疾病中的功能研究》是依託北京大學，由汪暘擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：EZH2的差異表達在皮膚CD30+淋巴細胞增生性疾病中的功能研究
- 項目負責人：汪暘
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
皮膚CD30+淋巴細胞增生性疾病是由淋巴瘤樣丘疹病（LyP）以及侵襲性的皮膚間變性大細胞淋巴瘤（PCALCL）組成的病譜。本課題組既往的研究證明了核基質蛋白SATB1在CD30+腫瘤性T細胞中的高表達通過調控細胞周期促進腫瘤進展。然而，28%的PCALCL標本不表達SATB1，這一部分患者疾病發生髮展的機制及其SATB1不表達的原因尚不清楚。我們新近發現SATB1陰性的患者特異性高表達組蛋白甲基轉移酶EZH2，且EZH2可以抑制SATB1的表達，為研究提供了新的線索。EZH2是重要的表觀遺傳調控基因，參與多種腫瘤的發病。本研究擬以PCALCL細胞係為研究模型，通過過表達/敲減EZH2及其突變體，從體內、體外及臨床標本三個層面證明EZH2對SATB1的調控作用、闡明EZH2在PCALCL疾病進展中的作用及機制，並明確EZH2差異表達的原因，為開發特異性的靶向治療提供理論基礎。
結題摘要
原發皮膚間變大細胞淋巴瘤（Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, PCALCL）是原發皮膚 CD30+淋巴細胞增生性疾病（Primary cutaneous CD30 positive lymphoproliferative disorders, CD30+LPDs）的一種主要亞型，屬於第二大類原發皮膚T細胞淋巴瘤（Primary cutaneous T cell lymphoma）。該病主要以腫瘤細胞表達CD30抗原為特點，總體預後較好，但20%的患者會出現系統侵犯並導致死亡。Zeste同源物2增強子（Enhancer of zeste homolog 2，EZH2）能夠介導組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（H3K27me3），參與了多種腫瘤的發生髮展。本項目發現EZH2在PCALCL中表達升高，在PCALCL細胞系中敲減EZH2後，發現細胞增殖下降，細胞周期發生阻滯，且細胞凋亡增加。通過EZH2抑制劑處理後可以得到類似的結果。對比EZH2敲減前後的基因表達譜後，發現EZH2可以下調硫氧還原蛋白結合蛋白（Thioredoxin-interacting protein，TXNIP）及C-X-C白細胞介素10（C-X-C motif chemokine ligand 10，CXCL10）的基因表達。通過免疫共沉澱技術測序（Chromatin Immunoprecipitation Sequencing, ChIP-seq）證實了EZH2通過H3K27me3調控了該兩個基因的啟動子區域。通過流式檢測活性氧ROS實驗，發現EZH2可以通過抑制TXNIP降低細胞內活性氧的產生從而減少腫瘤細胞凋亡；同時，通過細胞遷移實驗驗證了EZH2可以通過抑制CXCL10導致腫瘤微環境中T細胞浸潤減少使得腫瘤可以逃避機體免疫。最後，通過異種移植腫瘤實驗驗證了EZH2抑制劑對腫瘤治療的效果。該項目闡述了 EZH2促進了PCALCL發展的機制，並提出EZH2可以作為PCALCL的治療靶點，為常規治療抵抗的病人提供新的治療希望。
