《EGFR-RBM5信號轉導途徑在肺癌發病中分子機制的實驗研究》是依託吉林大學，由王珂擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：EGFR-RBM5信號轉導途徑在肺癌發病中分子機制的實驗研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王珂
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研究表明，95%小細胞肺癌均存在染色體3p21.3缺失；而非小細胞肺癌的發病機制是EGFR、HER2、KRAS的過度表達或基因突變，上述三種基因通過介導EGFR信號轉導途徑誘發非小細胞肺癌。RBM5是3p21.3區域中19種基因之一，直接參與凋亡、腫瘤生長的調控。我們的前期研究證實，HER2的過度表達可引起RBM5的不同轉錄體RBM5+5+6(Clone26)表達下調，提示RBM5與EGFR信號之間的關聯性。為進一步揭示RBM5與上述三種基因在肺癌發病中的關係，本項目通過測定RBM5、EGFR、HER2以及KRAS在不同病理類型肺癌中的表達情況，觀察對EGFR、HER2、KRAS的基因沉默及基因突變對RBM5表達及功能的影響，從分子水平深入闡明RBM5及EGFR信號轉導機制在肺癌不同病理類型中的作用，揭示肺癌的發病機制，為肺癌的防治及靶向治療奠定理論基礎。
結題摘要
本研究通過體內、外實驗進一步證實了RBM5在肺癌發生、發展中的重要作用及其作用機制,初步闡明了RBM5 ，EGFR及KRAS在肺癌發病過程中的相關性。 1. 通過人體組織學研究發現：（1）在人非小細胞肺癌組織中腫瘤抑制基因RBM5表達降低，癌基因EGFR、KRAS表達增高，提示RBM5基因表達缺失與EGFR、KRAS基因過表達共同參與了非小細胞肺癌的發生。 （2）RBM5低表達及EGFR、KRAS 高表達與腫瘤分期、淋巴結轉移相關，且RBM5、KRAS表達與吸菸相關。提示RBM5基因表達缺失與EGFR、KRAS基因過表達參與了肺癌的發展及轉移。吸菸可通過影響RBM5、KRAS正常表達增加非小細胞肺癌的發病風險。 （3）在人非小細胞肺癌組織中RBM5表達與EGFR、KRAS表達呈負相關，提示調控腫瘤抑制基因RBM5正常或超表達可影響EGFR、KRAS的過表達，進而可能成為抑制肺癌發生，或者早期篩查肺癌的標誌物。 2.通過對肺腺癌的體外實驗研究證實：RBM5可通過誘導細胞凋亡及抑制細胞增殖可能抑制肺腺癌A549細胞的生長，其誘導凋亡的可能機制包括：一方面RBM5可能通過促進TNF-α的表達從而活化caspase8來誘導細胞凋亡；另一方面RBM5可抑制Bcl-2蛋白，促進Bax蛋白，導致Bax/Bcl-2比值升高，從而活化caspase9誘導細胞凋亡。此外，RBM5抑制肺癌細胞增殖的機制可能與抑制Ras/Raf/MEK/Erk信號傳導通路有關。 3.通過建立裸鼠肺腺癌移植瘤模型，進一步證實了RBM5介導凋亡抑制肺癌細胞生長的機制，明確了RBM5在肺癌發病中的重要作用。4. 通過體外試驗初步證實了RBM5的過表達對EGFR、KRAS基因表達的影響：（1）通過PCR Array技術測定過表達RBM5的A549細胞腫瘤藥物靶向基因的變化，其中PIK3CA、PIK3C3、PLK4、KRAS、EGFR等基因mRNA表達降低達近3倍以上，說明RBM5的過表達可抑制EGFR，KRAS的基因表達；（2）RT-PCR、Western blot檢測結果進一步證實了上述實驗結果。5.通過肺腺癌裸鼠移植瘤實驗，也證實了RBM5基因過表達可抑制EGFR、KRAS mRNA及蛋白的表達。
