《ECM1通過SPHK1/S1P/S1PR1通路促進乳腺癌淋巴管生成的機制研究》是依託廈門大學，由吳秋婉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ECM1通過SPHK1/S1P/S1PR1通路促進乳腺癌淋巴管生成的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳秋婉
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤進展伴隨血管和淋巴管的新生，並且新生的淋巴管更有利於腫瘤細胞浸潤進而形成遠處播散和轉移。細胞外基質蛋白1（ECM1）在多種腫瘤組織及其淋巴結轉移部位中高表達，但其作用機制尚未闡明。我們前期研究發現ECM1蛋白可促進體外培養的淋巴管內皮細胞增殖，影響共培養的淋巴管內皮細胞表達1-磷酸鞘氨醇受體1（S1PR1），乳腺癌細胞中鞘氨醇激酶1（SPHK1）的表達水平與ECM1具有高度的相關性，免疫共沉澱證實ECM1可結合SPHK1；臨床組織樣品檢測結果也表明，乳腺癌組織和轉移淋巴結中淋巴管數量的增加與ECM1蛋白高表達呈正相關。本項目擬利用基因轉染技術，通過細胞培養、動物體內實驗以及臨床組織樣品的檢測，系統研究ECM1與SPHK1的相互作用對1-磷酸鞘氨醇（S1P）/S1PR1通路的影響及其在乳腺癌淋巴管生成中的作用和分子機制，為乳腺癌淋巴轉移的分子診斷和治療尋找新的靶點。
結題摘要
淋巴系統是乳腺癌轉移的主要途徑，淋巴管在乳腺癌細胞的浸潤和轉移過程發揮重要作用，但其具體機制仍不清楚。ECM1在多種腫瘤組織中高表達，並與腫瘤的侵襲和轉移關係密切；我們的前期研究發現其與人乳腺癌組織中淋巴管數量的增加呈正相關。SPHK1/S1P/S1PR1信號通路是淋巴管生成的重要因素，但對其上游調節因子的研究仍較少。本課題從臨床組織樣品、細胞水平、動物水平以及分子水平層面，圍繞ECM1在乳腺癌淋巴管生成、淋巴轉移過程中的作用展開研究。首先採用免疫組化技術檢測組織樣品中ECM1的表達水平與淋巴管密度，並分析其與乳腺癌臨床病理特徵和生存預後之間的相關性；進而在多種細胞系中挑選高表達ECM1的一個乳腺癌細胞系建立基因敲減和敲除模型，在低表達ECM1的一個乳腺癌細胞系中過表達ECM1，通過細胞功能學實驗驗證ECM1促進淋巴管生成的作用；接著利用上述構建的乳腺癌細胞建立裸鼠乳腺癌原位種植瘤模型，從動物體內水平驗證ECM1對乳腺癌淋巴管生成和淋巴轉移的作用。通過本課題的研究，我們發現：（1）人乳腺癌組織中ECM1的表達水平顯著高於癌旁正常乳腺組織，並與組織中的淋巴管數目呈正相關，與患者的不良預後有關；（2）ECM1可在體外及體內促進乳腺癌淋巴管生成和腫瘤細胞的淋巴道轉移；（3）ECM1是通過增強SPHK1的磷酸化水平，調控S1P/S1PR1信號通路促進淋巴管生成；（4）ECM1是一個新型有效的抑制乳腺癌淋巴浸潤和轉移的潛在靶點。通過本課題的研究確定了ECM1在乳腺癌淋巴管生成中的作用，為尋找新的有效藥物或者干預靶點阻遏乳腺癌的早期浸潤和轉移提供理論依據，對於改善乳腺癌的治療效果、提高我國在腫瘤治療領域的研究水平具有重要社會意義和經濟意義。
