《Drp1抑制對光損傷誘導視網膜神經節細胞Parthanatos的影響》是依託吉林大學,由范斌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名:Drp1抑制對光損傷誘導視網膜神經節細胞Parthanatos的影響
- 項目類別:青年科學基金項目
- 項目負責人:范斌
- 依託單位:吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
線粒體在細胞內發生著頻繁的融合與分裂,其融合分裂與細胞凋亡密切相關,線粒體形態調控分子參與了細胞凋亡。Parthanatos是新近發現的細胞死亡信號機制,PARP-1激活、PAR合成與AIF誘導DNA片段化降解是其重要分子信號步驟。我們在國際上率先證實了光是通過Parthanatos方式誘導視網膜神經節細胞(RGC-5)死亡的。但線粒體形態調控分子在Parthanatos機制中的作用還不明了。Drp1是介導線粒體分裂的主要分子, 本課題將利用RGC-5光損傷模型,深入研究抑制Drp 1對光損傷RGC-5細胞存活率、線粒體的融合和分裂、線粒體外膜通透性、AIF釋放的影響,明晰Drp1在視網膜神經節細胞Parthanatos中的生物學作用。本課題的驗證將揭示線粒體形態調控分子及線粒體的融合和分裂對Parthanatos信號途徑的影響;為開發新的神經保護藥物提供有力的實驗基礎和理論依據。
結題摘要
視網膜神經節細胞的死亡是諸多神經眼科疾病的共同特徵。近來大量實驗表明通過阻斷特定分子機制環節可以挽救正在死亡的神經元細胞,這使得傳統的治療策略發生了重大改變——臨床上越來越重視神經保護的套用。線粒體是細胞的能量工廠,也是細胞凋亡的調控中心。其形態和功能異常與許多神經變性疾病密切相關。線粒體在細胞內發生著頻繁的融合與分裂,其融合分裂與細胞凋亡密切相關,線粒體形態調控分子參與了細胞凋亡。Parthanatos是新近發現的細胞死亡信號機制,PARP-1激活、PAR合成與AIF誘導DNA片段化降解是其重要分子信號步驟。我們前期證實了光是通過Parthanatos方式誘導視網膜神經節細胞(RGC-5)死亡的。但線粒體形態調控分子在Parthanatos機制中的作用還不明了。Drp1是介導線粒體分裂的主要分子, 我們利用RGC-5光損傷模型,將Drp 1野生型及突變型基因分別轉入RGC-5細胞,研究其對光損傷RGC-5細胞存活率、線粒體的融合和分裂、線粒體外膜通透性、AIF釋放的影響,實驗證實,光損傷可促進RGC-5細胞線粒體的分裂、線粒體外膜的通透性增加、AIF轉位至細胞核而不伴有Caspase3的激活;細胞轉染Drp1突變型基因後可部分抑制由光損傷引起的上述變化。因此得出結論,Drp1作為細胞線粒體形態的調控分子之一,參與了光損傷誘導的RGC-5細胞凋亡的過程,Drp1抑制可部分阻止RGC-5細胞的光損傷。另外,我們還證實,在外源性的氧化應激損傷RGC-5細胞過程中,D1多巴胺受體的興奮劑,SKF83959,可通過細胞外信號調節激酶/p38途徑減輕過氧化氫誘導的RGC-5的損傷;光也可以造成光感受器細胞的損傷,抑制自噬可以減輕該損傷。光損傷可造成細胞內質網的氧化應激反應,而雷帕黴素可通過阻止光損傷造成的內質網的應激來減輕光損傷對細胞的影響。 本課題的研究表明光損傷造成的氧化應激損傷可影響細胞中的細胞器線粒體及內質網,它們的改變影響著細胞的死亡進程,諸多的調控因子參與了該過程,可以針對該信號環節設計藥物靶點阻斷其進展,為開發新的神經保護性藥物提供強有力的實驗基礎。