Dact1基因和人類神經管畸形發生相關性研究

《Dact1基因和人類神經管畸形發生相關性研究》是依託復旦大學，由石彥擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Dact1基因和人類神經管畸形發生相關性研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：石彥

項目摘要

神經管畸形（Neural tube defects, NTDs）是由於胚胎髮育早期因神經管不閉合或閉合不完全所造成的一組嚴重出生缺陷，是我國出生缺陷排名第二的高發性疾病。研究神經管畸形發生的遺傳因素有著重要的臨床和社會意義。來自小鼠等模式動物實驗表明，PCP（Planer Cell Polarity, PCP）信號通路核心基因的罕見突變是導致NTDs發生的重要因素。純合Dact1基因敲除小鼠（Dact1-/-）胚胎中有20%的Dact1純合突變體伴發有脊柱裂的神經管畸形，因此我們假設人源Dact1和人類NTDs的發生也存在密切關係。本課題以Dact1作為研究對象，從現有的嚴重NTDs流產兒樣本入手，對Dact1基因進行突變篩查，並設計相關的遺傳學、分子生物學及動物學實驗驗證Dact1和人類神經管畸形發生的關係，探索其致病的分子機制。

結題摘要

本課題選擇了和平面細胞極化 (planar cell polarity , PCP)信號通路密切相關的基因DACT1作為研究對象，從我們現有的167例嚴重神經管畸形（neural tube defects，NTDs）流產兒樣本入手，採用病例-對照的研究方法，對DACT1基因進行突變篩查。一共篩查到5個病例特異的錯義突變，分別為R45W，D142G，N356K，V702G，T808K。通過分子生物學實驗和非洲爪蟾模式動物實驗分析，我們發現N356K和R45W兩個突變位點在誘導Dishevelled2 (DVL2)蛋白降價和抑制JNK磷酸化方面的能力減弱，是功能缺失型突變。這些結果表明，突變的DACT1基因是人類神經管畸形發生的一個危險因素。研究結果發表在Human Mutation雜誌上，IF5.95。