DNA聚合酶β突變體在食管癌發生中的作用和機制研究

《DNA聚合酶β突變體在食管癌發生中的作用和機制研究》是依託鄭州大學，由趙繼敏擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：DNA聚合酶β突變體在食管癌發生中的作用和機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：趙繼敏
• 依託單位：鄭州大學

項目摘要

DNA聚合酶β（DNA polβ）是鹼基切除修復中的關鍵酶，在維持細胞基因組穩定性方面有重要意義。DNA polβ基因的突變在多種腫瘤組織中得到證實。課題組前期研究發現人食管鱗癌組織中熱點突變形式有3種。但是突變的DNA polβ與食管癌發生的關係和機制有待深入研究。本課題擬在體外檢測polβ突變體酶活性和功能的變化；並將構建的polβ3種突變型的載體轉染人正常食管上皮細胞系，以低劑量甲基苄基亞硝胺（NMBA）為誘變劑，通過對細胞轉化表型觀察和轉化細胞中polβ功能檢測，研究polβ突變體對細胞惡性轉化能力的影響和機制；建立食管組織條件性敲入58bp缺失突變型polβ的大鼠模型， 經NMBA誘變致食管腫瘤，研究polβ突變體在食管鱗狀上皮癌變過程中的作用和機制。本課題旨在通過polβ突變體的細胞模型和動物模型闡明其在食管癌發生中的作用機制。

結題摘要

DNA 聚合酶β（DNA polβ）是細胞中重要的修復酶，其基因的突變和功能的喪失，與腫瘤的發生密切相關。我們利用前期研究發現的人食管鱗癌組織中DNA polβ 3種熱點突變，探討其在食管癌發生髮展中的作用。研究表明，在體外實驗中polβ突變體的聚合酶功能降低，而穩定表達polβ突變體G179R的細胞，表現出克隆形成能力增加。polβ的敲低表現為對DNA 損傷劑的敏感性增加。在食管上皮polβ特異性敲除的小鼠模型上，經甲基苄基亞硝胺的誘導，建立了小鼠食管癌前病變模型，發現polβ的功能缺失，是促進小鼠食管癌前病變的重要原因。進一步的探索表明，PLK1可能在小鼠食管黏膜上皮polβ缺失的情況下，促進了食管上皮的癌前病變的發生。