《DNA拓撲異構酶II抑制劑促進動脈粥樣硬化斑塊消退》是依託南開大學，由韓際宏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DNA拓撲異構酶II抑制劑促進動脈粥樣硬化斑塊消退
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：韓際宏
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
動脈粥樣硬化斑塊消退是積極、重要的血管修復與重塑過程，巨噬細胞等從斑塊中遷出是消退的關鍵並主要由CCR7及配體驅動。DNA拓撲異構酶II (Topo II) 在腫瘤、免疫中起重要作用。我們在前期研究中發現Topo II抑制劑刺激巨噬細胞抗動脈粥樣硬化基因ABCA/G1表達並抑制oxLDL受體的表達，促進體內膽固醇逆轉運；我們還發現抑制Topo II刺激SIRT1和CCR7表達，預示Topo II極有可能在斑塊消退中發揮作用。為此我們擬在細胞和動物水平上研究抑制Topo II促進斑塊消退的作用。機制上,研究改變Topo II活性對SIRT1和CCR7及配體表達與信號通路；明確Topo II活性對荷脂巨噬細胞表型、遷移能力的改善作用以及與SIRT1和CCR7的關聯性，對斑塊消退相關基因的調控機理；明確Topo II活性在心血管系統中的新功能，為動脈硬化斑塊消退提供新思路與干預靶點。
動脈粥樣硬化斑塊消退是積極、重要的血管修復與重塑過程，受到多種因素調控。在本項目執行中，我們完成了DNA拓撲異構酶II抑制劑對動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化血管鈣化的防治作用；機制上我們發現：（1） DNA拓撲異構酶II抑制劑以LXR依賴的方式上調CETP的表達，從而改善血脂水平；（2）DNA拓撲異構酶II抑制劑以LXR依賴方式上調巨噬細胞與平滑肌細胞ABCA1與ABCG1的表達，促進膽固醇逆轉運，說明DNA拓撲異構酶II 抑制劑能夠激活LXR從而發揮調控作用，這與我們之前發現的對CCR7的調控相一致；（3） DNA拓撲異構酶II抑制劑通過上調p53和miR-203-3p、抑制BMP2表達，抑制血管平滑肌細胞的成骨分化，從而減少血管鈣化，增加動脈粥樣硬化斑塊穩定性；（4）DNA拓撲異構酶II抑制劑通過上調miR-21表達，誘導平滑肌細胞向收縮表型轉換，抑制內膜增生。總之，通過對本項目計畫書中研究內容的完成，我們明確了DNA拓撲異構酶II活性在心血管系統中的新功能，為動脈硬化斑塊穩定性與斑塊消退提供新思路與干預靶點。
