《DMRTA1/RAGE調控肝臟胰島素抵抗的分子機制》是依託華中科技大學，由聶少芳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DMRTA1/RAGE調控肝臟胰島素抵抗的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：聶少芳
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
冠心病和糖尿病血管病變的發生可能具有“共同土壤”。我們研究發現位於9p的多態性位點rs10757283可增加冠心病和糖尿病血管病變的發生風險，該遺傳變異可調節基因DMRTA1的表達。DMRTA1是性別決定基因的一種，具有轉錄因子特性，在哺乳動物的肝臟、腎臟、胰腺中表達豐富。我們前期研究發現，高脂飲食可誘導小鼠肝臟發生脂肪變性，且伴隨DMRTA1表達上調，提示DMRTA1可調控高脂飲食誘導的肝臟胰島素抵抗。生物信息學和文獻分析提示，DMRTA1可調控RAGE的表達，而後者可能通過影響IRS-2/PI3K/AKT信號通路來誘導肝臟胰島素抵抗的發生和發展。因此，本課題擬建立胰島素抵抗細胞模型和動物模型，從離體和在體兩個層面探討DMRTA1/RAGE信號通路調控肝臟胰島素抵抗的分子機制，為冠心病和糖尿病血管病變的防治研究提供有效的生物學靶點。
結題摘要
冠心病和糖尿病血管病變的發生可能具有“共同土壤”。我們研究發現位於9p的多態性位點rs10757283可增加冠心病和糖尿病血管病變的發生風險，該遺傳變異可調節基因DMRTA1的表達。DMRTA1是性別決定基因的一種，具有轉錄因子特性，在哺乳動物的肝臟、腎臟、胰腺中表中達豐富。我們前期研究發現，高脂飲食可誘導小鼠肝臟發生脂肪變性，且伴隨DMRTA1表達上調，提示DMRTA1可調控高脂飲食誘導的肝臟胰島素抵抗。生物信息學和文獻分析提示，DMRTA1可調控RAGE的表達，而後者可能通過影響IRS-2/PI3K/AKT信號通路來誘導肝臟胰島素抵抗的發生和發展。本課題通過建立胰島素抵抗細胞模型和動物模型，從離體和在體兩個層面探索RTA1/RAGE信號通路調控肝臟胰島素抵抗的分子機制。同時進行了相關炎症因子與冠心病之間的關聯分析，尋找更多的共同土壤及機制。目前本項目已如期完成，主要的研究內容及成果如下： 在細胞模型中發現，當 DMRTA1 過表達或表達受抑制時，RAGE mRNA 和蛋白質的表達隨之增多和減少；當 RAGE 過表達或表達受抑制時，DMRTA1 的 mRNA 和蛋白質的表達也發生回響變化。同時，我們建立了胰島素抵抗的動物模型，所得模型組空腹血糖血脂水平顯著高於對照組，胰島素敏感性指數顯著低於對照組。動物模型研究發現，DMRTA1通過調控RAGE的表達，控制下游通路PIK3/AKT而參與胰島素的抵抗的發生和發展。 研究同時發現相關炎症因子IL-27、IL13因子不獨立影響冠心病和糖尿病的發生和發展，但其可能通過網路相互作用與DMRTA1/RAGE信號通路、TSLP/TSLPR信號通、IL13\IL9/IL5信號通路等共同作用於冠心病和糖尿病的共同發病基礎，血管病變的發生和發展。 綜上所述，DMRTA1可能通過調控RAGE的表達，控制下游通路IRS-2/PI3K/AKT而參與胰島素抵抗的發生和發展，而干擾該通路可能預防冠心病和糖尿病的一項有力措施。而其相關炎症因子可能通過分子遺傳網路共同參與這一胰島素抵抗的發生髮展過程。
