《DKK4調控HES1促進結直腸癌細胞靜息的分子機制研究》是依託浙江大學，由王科擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DKK4調控HES1促進結直腸癌細胞靜息的分子機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：王科
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
結直腸癌靜息細胞（CoQCs）是結直腸癌耐藥與復發的根源，而細胞靜息發生的分子機制尚不清。課題組前期利用培養的原代結直腸癌細胞構建了伊立替康裸鼠體內富集CoQCs模型，鑑定出CoQCs重要節點分子DKK4；預實驗顯示DKK4能顯著上調靜息細胞關鍵因子HES1的表達，提高CoQCs細胞比率，且不增加細胞凋亡，是一個新的調控CoQCs分子，證實與結直腸癌的預後不良有關，但其具體分子機制國內外尚無報導。因此，我們推測DKK4可能通過非依賴於經典Wnt通路的HES1分子網路來調控結直腸癌細胞的靜息狀態。本項目擬利用過表達或敲減DKK4、免疫共沉澱、蛋白晶片、Western blot等方法闡明DKK4對CoQCs靜息的影響和發揮功能的機制，鑑定DKK4調控HES1的分子網路，評價其在結直腸癌治療中的價值。本課題將揭示DKK4影響CoQCs的新機制，具有重要科學意義和潛在臨床轉化前景。
結題摘要
結直腸癌靜息細胞（CoQCs）是結直腸癌發生復發與轉移的根源，是腫瘤治療的關鍵。課題組通過PKH26和細胞周期特性來分選、鑑定結腸癌靜息細胞，並模擬化療藥物Irinotecan殺傷快速增殖的腫瘤細胞而導致靜息細胞的富集，細胞周期分析顯示該群細胞富含G0期；通過基因晶片和生物信息學鑑定出CoQCs重要節點分子DKK4，進一步研究發現DKK4能上調靜息細胞關鍵調控因子HES1表達，並顯著增加G0期細胞數量，而不增加細胞的凋亡；同時上調P16及P21等細胞周期蛋白，影響AMPK磷酸化水平，提示DKK4可通過HES1分子網路途徑來影響結直腸癌靜息狀態，從而參與結直腸癌細胞的耐藥。利用COX多因素分析顯示，DKK4與結直腸癌的總生存率呈負相關。本課題首次揭示DKK4影響細胞靜息的新機制，具有重要科學意義和潛在臨床轉化前景。
