DJ-1基因調控SOD1表達發揮抗氧化作用的分子機制研究

項目摘要

PD的發病被認為是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。DJ-1是一種重要的PD相關致病基因，但其分子致病機制不清。我們在前期的研究中發現當受到氧化應激刺激時，DJ-1表達水平和ELK-1磷酸化水平均升高，呈正相關。ELK-1已被發現可結合在SOD1的啟動子，正向調節SOD1的表達。SOD1是體內抗氧化應激的一個主要成分，可維持對細胞有毒性的活性氧（ROS）處在一個無毒的低水平。我們的研究發現百草枯刺激DJ-1表達缺失的細胞時，ELK-1的磷酸化水平沒有明顯升高，而細胞內ROS水平則升高、細胞死亡增加。因此，我們推測DJ-1可能通過調控ELK-1的磷酸化和SOD1的表達而實現其抗氧化作用。本課題將通過體內、體外實驗，明確DJ-1對ELK-1磷酸化和SOD1合成的影響，並進一步探討DJ-1調控ELK-1的可能機制，從而探討DJ-1抗氧化應激的分子機制並解析DJ-1突變後可能的致病機制。

結題摘要

DJ-1/Park7的突變是一種常染色隱性突變，可以增加多巴胺能神經元對氧化應激的敏感性，而且可以引起早發的家族性帕金森綜合症（early-onset familial Parkinsonism）。但是和DJ-1突變相關的多巴胺能神經元缺失的機制目前仍不明了，因此研究DJ-1的抗氧化作用的新機制對於了解帕金森病的發病具有重要作用。我們的研究發現DJ-1可以通過Erk1/2-Elk-1通路調節超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1， SOD1）的抗氧化功能。通過線上分析我們發現在SOD1的promoter區域有若干Elk-1的結合位點，通過染色質免疫共沉澱實驗，我們確認了Elk-1可以和SOD1的promoter結合併調節SOD1的表達。我們發現Erk1/2在MPP+ 或paraquat的處理下會被激活並轉移到細胞核。轉移到細胞核的Erk1/2會磷酸化它的下游底物Elk-1，然後激活的Elk-1提升SOD1的表達，從而抵抗MPP+ 或paraquat作用下產生的ROS(reactive oxygen species)。進一步研究發現，DJ-1可以和Erk2結合，而且Erk1/2的入核依賴於DJ-1的存在。在DJ-1 KD（Knocking down）或者KO（Knock out）的細胞中，Erk1/2的入核被抑制。同時，下游的Elk-1的激活以及SOD1的上調也被抑制。綜上所述，DJ-1可以和Erk1/2相互作用並且對於Erk1/2的入核具有重要作用，DJ-1的缺失抑制了Erk1/2-Elk-1通路調控SOD1的表達的保護作用，從而使DJ-1缺失的細胞/動物模型對於氧化應激引起的損傷更加敏感。我們的研究為環境和DJ-1突變相關的PD發生提供了新的理解。

DJ-1基因調控SOD1表達發揮抗氧化作用的分子機制研究

基本介紹

項目摘要

結題摘要

熱門詞條