D-serine在癲癇發生中的作用機制

中文摘要

臨床和動物實驗表明，抑制性中間神經元（GABA能神經元）減少在癲癇發生中具有重要作用。 GABA能神經元減少的原因尚不清楚。我們的前期研究提示：一種新確定的NMDA受體協同激動劑，D-serine,可能通過選擇性激活突觸外NMDA受體NR2B壓型介導參與了GABA能神經元死亡；抑制D-serine的合成顯著延長大鼠癲癇發作潛伏期。基於此，推測:D-serine通過NMDA受體NR2B亞型介導癲癇GABA能神經元死亡，但其具體死亡形式及機制尚需進一步研究。本課題擬採用離體海馬神經元培養和大鼠癲癇模型，運用生理學、分子生物學等技術，闡明GABA能神經元死亡的機制及其方式以及D-serine在其中的作用。本課題的完成有望為癲癇發病機制提供新的實驗依據，為癲癇治療提供新的靶點。

結題摘要

研究背景：癲癇是嚴重危害人類健康的常見病，其終生患病率為 7.5‰，嚴重影響了病人的身心健康。癲癇發作一般可用藥物控制，但尚有20%-30%的病人經過抗癲癇藥物(AEDs)治療後，發作仍難控制，成為藥物難治性癲癇。因此探索癲癇的發病機制，尋找新型抗癲癇藥物是神經科臨床工作亟待解決的問題。D-serine具有類似神經遞質的功能，膠質細胞通過突觸小泡釋放D-serine，通過與NMDA受體結合實現對神經元的調節。D-serine的代謝主要依靠絲氨酸消旋酶(serine racemase，SR)和D型胺基酸氧化酶（DAAO）。 SR具有催化從左旋絲氨酸到右旋絲氨酸的消旋作用，多分布於星型膠質細胞和神經元中。因此SR的分布和數量變化能夠在一定程度上反映D-serine作用的部位和功能特點。以往研究已經證實NMDA受體甘氨酸位點拮抗劑具有抗驚厥作用以及在癲癇小鼠腦中D-Serine的合成增多，D-serine的分布與磷酸化的NMDA受體一致。據此，我們提出假設：癲癇發作時可能伴有腦內星型膠質細胞中SR表達增多，星型膠質細胞合成和分泌D-Serine增多，過度表達的D-Serine可能通過活化NMDA受體參與了癲癇發作，本研究的目的是套用Li-pilocarpine大鼠模型，探討D-serine在癲癇發作中的作用及其相關信號效應機制，為癲癇患者找尋新的治療靶點提供依據。材料與方法:1.免疫組織化學方法：1.觀察D-serine合成酶SR的組織分布、細胞定位和變化。2.Piloarpine大鼠模型。3.藥物干預方法：通過使用(SR抑制劑；DAAO抑制劑；生理鹽水對照)及腹腔注射NMDA受體廣譜抑制劑，觀察對於癲癇發作的影響。4.癲癇模型的動物行為學與腦電檢測。5.Western blot定量方法。結果結論：（1）D-serine合成酶SR主要定位於大鼠和癲癇患者海馬神經元和星形膠質細胞，其數量分布特徵顯示其與發育或癲癇疾病狀態有一定的相關性。（2）通過抑制腦內D-serine合成，能夠延長大鼠進入3級發作和SE的潛伏期，並減弱在SE時腦電放電總功率。（3）海馬組織內D-serine信號可能通過激活ERK信號通路、參與癲癇的發作過程因此，因此，本研究結果提示腦內D-serine水平的異常變化可能參與癲癇的發作機制，干預D-serine代謝可能會是在癲癇治療新的靶點。

D-serine在癲癇發生中的作用機制

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