CyPA-EMMPRIN相互作用與動脈粥樣硬化及斑塊穩定性的關係研究

《CyPA-EMMPRIN相互作用與動脈粥樣硬化及斑塊穩定性的關係研究》是依託江蘇大學，由袁偉擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：CyPA-EMMPRIN相互作用與動脈粥樣硬化及斑塊穩定性的關係研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：袁偉
• 依託單位：江蘇大學

項目摘要

研究提示親環素A（CyPA）與細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子(EMMPRIN)均參與動脈粥樣硬化（AS）形成，並與基質金屬蛋白酶（MMPs）的產生有關。MMPs是削弱纖維帽誘發斑塊破裂的重要細胞因子。我們前期研究發現CyPA水平與冠脈斑塊不穩定相關，並且CyPA-EMMPRIN相互作用能促進單核細胞的炎症反應，誘導MMPs等炎症因子生成。因此，推測：CyPA與EMMPRIN二者在AS斑塊發展進程中發揮重要作用；CyPA-EMMPRIN相互作用可能加速AS斑塊的形成和不穩定性。本研究擬在前期研究基礎上通過基因敲除鼠模型，從整體水平研究CyPA-EMMPRIN相互作用在調控AS斑塊形成中作用；同時以單核細胞株為模型進行機制研究，分別過表達和沉默表達CyPA/EMMPRIN，驗證CyPA-EMMPRIN相互作用對AS斑塊形成影響，以期闡明CyPA-EMMPRIN相互作用調控斑塊形成及下游事件發生。

結題摘要

研究提示親環素A（CyPA）在動脈粥樣硬化（AS）發展進程中發揮重要作用，但是確切的機制尚不完全明確。基於我們前期研究發現CyPA與EMMPRIN的相互作用在單核細胞中的促炎症作用，擬進一步通過小鼠AS模型，內皮細胞及單核細胞株為細胞模型進行機制研究，以期闡明CyPA在調控斑塊形成及下游事件發生中承上啟下作用。 我們研究發現，CyPA可以誘導單核細胞的遷移趨化；促進單核細胞分泌炎症反應因子白介素6；CyPA通過MAPK-NF-кB炎症信號通路增強基質金屬蛋白酶9的活性。 以人內皮細胞為模型發現：CyPA不僅具有促進內皮細胞凋亡，也具有抗內皮細胞凋亡功能，細胞外CyPA能激活內皮細胞Akt和NF-κB信號通路，繼而引起內皮細胞抗凋亡基因Bcl-2表達上調，而套用小RNA干擾技術抑制細胞內CyPA後，細胞中促凋亡蛋白caspase-3表達被明顯抑制。提示CyPA能在不同條件下促發內皮細胞的抗凋亡和促凋亡的雙重作用，可能是動脈粥樣硬化形成時內皮細胞功能發生改變的機制之一。 在C57BL/6J小鼠AS模型中發現：C57BL/6J小鼠形成AS斑塊後，發現AS小鼠淋巴細胞內活性氧（ROS）水平和CyPA表達水平顯著增加；體外套用anti-OX40特異性刺激OX40-OX40L軸後，淋巴細胞表達OX40及ROS水平顯著上調，Anti-OX40L特異性阻斷OX40-OX40L後，淋巴細胞OX40表達減少，細胞分泌ROS水平較刺激組降低；體外培養淋巴細胞，刺激組分泌的CyPA水平明顯高於抑制組。研究提示OX40-OX40L通過調控CyPA表達升高促進AS斑塊形成。 急性冠脈綜合症（ACS）組患者外周CyPA水平明顯高於穩定性心絞痛（SAP）組和非冠心病對照組，急性心肌梗死（AMI）組和不穩定心絞痛（UAP）組的外周血CyPA水平兩組間比較差異無統計學意義，AMI組一周后CyPA水平明顯低於其急性期。ACS組BNP、TnI均明顯高於對照組，而LVEF值低於對照組，冠心病患者外周血CyPA水平的變化與其他血清學指標BNP、TnI等存在明顯正相關，與LVEF存在明顯負相關。外周血CyPA水平變化與冠心病患者的危險分層密切相關，可能可以用於預測冠心病患者急性心臟事件的發生。 該研究闡明了調控CyPA表達影響斑塊形成及下游事件發生。阻斷CyPA通路可能是防治AS的新靶點。