《Cbl-b在C型肝炎患者T細胞失能中的作用機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由王九平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Cbl-b在C型肝炎患者T細胞失能中的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王九平
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
T細胞免疫是清除和阻止HCV感染的決定性因素，然而HCV感染中的T細胞失能阻礙了機體對HCV的清除。E3泛素連線酶Cb1-b是近年發現的首個直接參與T細胞活化和耐受的E3連線酶。研究表明，很多感染性疾病中Cb1-b都發揮免疫負調控作用。本課題組發現，HCV患者PBMC中Cb1-b mRNA和蛋白表達均高於健康人，提示Cbl-b可能與HCV感染中T細胞失能密切相關。本項目擬通過定量檢測C肝患者T細胞中Cbl-b及其相關分子，分析其表達及其調控因素；通過檢測相關信號轉導分子和p85蛋白的泛素化水平，分析Cbl-b表達變化對下游信號通路的影響及其與T細胞免疫活性的關係；通過增強或抑制HCV患者T細胞中Cbl-b的表達，進一步證實其對下游免疫分子調控的影響。從而揭示Cb1-b在HCV患者T細胞失能中的作用及規律，為全面闡明HCV感染時T細胞失能的機制提供實驗依據，為抗HCV治療提供新的思路和方法。
結題摘要
T細胞免疫是清除和阻止HCV感染的決定性因素，然而HCV感染中的T細胞失能阻礙了機體對HCV的清除。E3泛素連線酶Cb1-b是近年發現的首個直接參與T細胞活化和耐受的E3連線酶。研究表明，很多感染性疾病中Cb1-b都發揮免疫負調控作用。本項目擬通過定量檢測C肝患者T細胞中Cbl-b及其相關分子，分析其表達及其調控因素，分析Cbl-b表達變化對下游信號通路的影響及其與T細胞免疫活性的關係；通過增強或抑制HCV患者T細胞中Cbl-b的表達，進一步證實其對下游免疫分子調控的影響。我們的研究發現：慢性C型肝炎患者外周血PBMC Cbl-b、CD28和CTLA-4 mRNA水平均較健康對照組分別升高1.38倍、1.90倍和2.68倍，其中，CTLA-4在慢性C型肝炎組中的升高與對照組相比，差異具有統計學意義（t=2.314，P=0.028）。HCV 1b基因型患者外周血Cbl-b、CD28和CTLA-4 mRNA水平較2a基因型分別升高1.74倍、1.51倍和2.81倍，其中Cbl-b（t=2.241，P=0.04）和CTLA-4（t=2.569，P=0.022）的升高具有統計學意義。C肝患者外周血中CD4+CD25+CD127low/- Treg占CD4+細胞的比例較健康對照著明顯升高，同時，CD14+單核細胞表面TLR2和TLR4的表達也較健康對照著明顯升高。Treg在1b型患者中所占比例較2a型明顯升高，但TLR2和TLR4的水平在1b型和2a型患者之間未見明顯差異。通過功能學實驗研究發現，Treg在體外具有明顯的細胞抑制功能。增強Cbl-b的表達可明顯增強T細胞中PLC-γ，PCK-θ和Rap-1 mRNA的表達水平，同時細胞殺傷功能減弱。本研究發現Cb1-b在HCV患者T細胞失能中的發揮重要作用，為全面闡明HCV感染時T細胞失能的機制提供實驗依據，為抗HCV治療提供新的思路和方法。
