《CYP2E1在糖尿病對丙烯腈毒性易感性改變中的作用及其機制》是依託江蘇大學，由李芳擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：CYP2E1在糖尿病對丙烯腈毒性易感性改變中的作用及其機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李芳
- 依託單位：江蘇大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病是一種內分泌功能紊亂的慢性疾病並可繼發多種併發症。糖尿病人群是受環境毒物危害的敏感人群之一，環境毒物對糖尿病人群的心血管、神經的損害及肝、腎的損傷都比健康人群更嚴重，因此，研究糖尿病對環境毒物毒性的易感性及其作用機制是保護糖尿病患者這一易感人群的重要任務。糖尿病可上調細胞色素P4502E1(CYP2E1)活性，而CYP2E1上調又能使多數環境毒物毒性增強,前期研究發現CYP2E1上調可導致丙烯腈代謝速度加快，代謝產物CN-含量增加，使丙烯腈急性毒性更強。丙烯腈是一種具有揮發性和高毒性的有機腈，套用極為廣泛。本項目將採用CYP2E1抑制劑和抗氧化劑對丙烯腈染毒的糖尿病大鼠/小鼠和胰島素抵抗肝細胞進行預處理，研究糖尿病對以丙烯腈為代表的環境毒物急性毒性易感性的改變特徵，探明CYP2E1在糖尿病對丙烯腈急性毒性易感性改變中的作用機制，為制定糖尿病人群的健康防護政策和衛生標準提供科學依據。
結題摘要
糖尿病是一種內分泌功能紊亂的慢性疾病並可繼發多種併發症。糖尿病人群是受環境毒物危害的敏感人群之一，環境毒物對糖尿病人群的心血管、神經系統的損害及肝、腎損傷都比健康人群更嚴重，因此為保護糖尿病這一敏感人群，迫切需要研究糖尿病對環境毒物的易感性及其作用機制。本項目以鏈脲佐菌素（STZ）誘導型糖尿病大鼠（胰島素依賴型）和db/db自發性糖尿病小鼠（非胰島素依賴型）為動物模型，探索糖尿病對工業毒物丙烯腈和飲用水消毒副產物二氯乙腈（亞）急性毒性的易感性及其機制。研究發現STZ誘導型糖尿病和db/db自發性糖尿病均能增強丙烯腈的急性毒性，但這兩種類型糖尿病的易感機制不同：STZ誘導型糖尿病通過上調細胞色素P450 2E1（CYP2E1），加快丙烯腈代謝物氰根的大量生成，抑制組織中細胞色素c氧化酶活性，從而造成糖尿病大鼠在丙烯腈急性染毒後死亡率升高，增強其急性毒性。與同窩野生型對照小鼠相比，db/db小鼠的CYP2E1活性沒有顯著變化，這說明db/db自發性糖尿病增強丙烯腈的急性毒性可能不是通過調控CYP2E1活性介導的。二氯乙腈與丙烯腈有著類似的化學結構同屬有機腈類物質，雖然糖尿病能增強丙烯腈的神經毒性，但對二氯乙腈的神經毒性卻存在耐受效應，表現在相較於非糖尿病大鼠，STZ誘導型糖尿病大鼠對二氯乙腈致自主活動功能減退和抑鬱不動狀態等神經行為功能障礙均不敏感，腦氧化損傷和線粒體功能障礙的病理進程也更為緩慢，甚至產生耐受效應。在研究了糖尿病增強丙烯腈急性毒性的毒理學機制研究基礎上，開展了天然產物神經保護的套用研究，選用的十字花科植物中硫代葡糖糖苷的酶解產物苯乙基異硫氰酸酯（PEITC）可通過抗氧化、抑制CYP2E1活性和逆轉組織CcOx活性延長丙烯腈急性染毒STZ誘導型糖尿病大鼠和db/db小鼠生存時間，降低死亡率從而達到拮抗丙烯腈急性毒性的效果。該項目為制定糖尿病人群的特殊防護政策以及丙烯腈和二氯乙腈的衛生標準提供科學依據，對人類健康和經濟發展具有重要意義。在國內外刊物共發表論文9篇，其中SCI收錄3篇，均標註本項目基金號，申請中國發明專利1項，培養研究生4人（1人已畢業）。
