《CUL4B協同HDAC複合體參與基因轉錄抑制的研究》是依託山東大學，由王艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CUL4B協同HDAC複合體參與基因轉錄抑制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王艷
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Cullin4B屬於Cullin基因家族，該家族成員是泛素連線酶E3的重要組成部分，在蛋白的泛素化過程中發揮重要的功能。?近年來，越來越多的證據表明Cullin家族蛋白不但參與蛋白泛素化降解，還參與組蛋白的修飾與基因的轉錄調控。我們初步的實驗結果證明，Cullin4B可以直接與靶基因啟動子轉錄調控區結合，招募或協同HDAC複合體對其下游靶基因的轉錄抑制作用，並在乳腺癌中高表達。本研究旨在此工作基礎上探索Cullin4B與HDAC組蛋白去乙醯化酶複合體之間的相互作用，找到受其調控的特異靶基因，進而揭示其的生理病理學功能。本項目對於研究泛素複合體組分參與表觀遺傳基因轉錄調控與腫瘤發生的機制具有非常重要的意義。
結題摘要
CUL4B屬於Cullin基因家族，該家族成員是泛素連線酶E3的重要組成部分，在蛋白的泛素化過程中發揮重要的功能。我們的研究首次報導CRL4B可以與組蛋白H3K27三甲基化酶PRC2複合體相互作用，通過催化組蛋白H2AK119的單泛素化招募PRC2複合體協同轉錄抑制。ChIP-on-chip實驗結果發現，CRL4B與PRC2共同抑制一系列腫瘤抑制因子，如p16, PTEN等。CUL4B可以顯著促進細胞周期，克隆形成，以及裸鼠成瘤，並在人食管癌癌灶中的轉錄水平明顯高於癌旁組織。我們的研究表明CUL4B是一個新的轉錄共抑制因子，通過組成CRL4B複合體催化H2AK119ub1而促進PRC2的轉錄抑制作用，提出一種組蛋白泛素化修飾與組蛋白甲基化修飾相互作用的全新的分子機制。我們還發現CRL4B複合物可以和組蛋白甲基轉移酶SUV39H1，異染色質蛋白1(HP1)以及DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）相互作用。CRL4B通過催化H2AK119的單泛素化，進而促進H3K9的三甲基化以及DNA甲基化的發生，進而參與DNA甲基化所引起的轉錄抑制過程。干擾CUL4B會導致其靶基因如IGFBP3去抑制現象。我們研究發現CUL4B可以促進細胞的增殖和遷移，這與腫瘤發生的現象相一致，而導致這種結果部分是由於CUL4B抑制IGFBP3的表達所引起的。我們的實驗揭示了組蛋白泛素化/甲基化和DNA甲基化在轉錄抑制中的關係，並闡述了CUL4B在腫瘤發生髮展中的分子作用機制。 神經變性病相關的TDP-43與脆性X腦發育遲鈍蛋白（FMRP）和Staufen（STAU1）蛋白質相互作用在神經細胞中調控SIRT1的轉錄。該研究首次鑑定出TDP-43可以與脆性X腦發育遲鈍蛋白和TAU1蛋白質形成TDP-43/ FMRP/ STAU1功能複合體，調控包括SIRT1在內的多個具有重要功能的基因。更進一步通過RNA免疫共沉澱和RNA pull-down實驗分析表明，TDP-43/FMRP/STAU1特異地結合於SIRT1 mRNA 的3’UTR而保護SIRT1 mRNA 的穩定，從而保護神經元的DNA免於損害。本研究結果揭示了TDP-43發揮細胞功能的分子機制，且進一步闡明了TDP-43在神經變性病中的分子機制。
