《CD4+T 細胞的自噬活動在肝纖維化進程中的意義》是依託同濟大學，由李婧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CD4+T 細胞的自噬活動在肝纖維化進程中的意義
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李婧
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
最新證據表明, mTOR介導的自噬通路在調節T細胞分化及穩態方面具有重要意義。我們前期工作發現，高遷移率組蛋白-1(HMGB1)可顯著上調慢B肝患者CD4+T的自噬。激活的肝星狀細胞(HSCs)是促肝纖維化的核心細胞，具有免疫學特性且可分泌HMGB1。因此,我們推測HSCs可通過HMGB1調控mTOR信號實現其對CD4+T自噬和分化的共同調節。本研究從體內外試驗出發，體外套用western blot、透射電鏡、mRFP-GFP-LC3螢光體系等方法綜合評估肝纖維化進程中CD4+T的自噬水平，體內選擇性沉默小鼠CD4+T的自噬相關基因Atg7的表達觀察其對肝纖維化進程的影響，並採用蛋白質晶片及高通量流式細胞術分析HMGB1與mTOR在自噬通路中相互作用的具體分子機制。研究結果將為基於調節CD4+ T自噬水平的肝纖維化免疫治療打下堅實理論基礎。
結題摘要
最新證據表明, mTOR介導的自噬通路在調節T細胞分化及穩態方面具有重要意義。我們前期工作發現，高遷移率組蛋白-1(HMGB1)可顯著上調慢B肝患者CD4+T的自噬。激活的肝星狀細胞(HSCs)是促肝纖維化的核心細胞，具有免疫學特性且可分泌HMGB1。因此，我們推測HSCs可通過HMGB1調控mTOR信號實現其對CD4+T自噬和分化的共同調節。本研究以HMGB1誘導的細胞自噬為切入點，分別從調節性T細胞（Treg）和HSCs這兩種細胞角度出發探討了其對慢性肝病進程的炎症和肝纖維化的調控作用和分子機制。研究發現，慢B肝進程中，Treg的自噬水平顯著上調，而HMGB1誘導的細胞自噬及其下游RAGE-ERK及mTOR通路對維繫Treg的免疫調節特性具有重要的作用。因此，HMGB1誘導的調節性T細胞的自噬活動對於慢B肝進程中肝臟局部炎症水平的調控具有重要的意義。此外，我們還發現慢B肝進程中，外周血及肝臟局部HMGB1信號均顯著富集，且與肝內炎症及纖維化程度密切相關。而血清來源的HMGB1蛋白可有效誘導原代小鼠HSCs及人HSCs細胞株LX-2自噬活動水平的上調。人重組HMGB1蛋白在以劑量依賴的方式上調LX-2自噬水平的同時可增強其促肝纖維特性，在此過程中下游激活的信號通路包括mTOR，ERK/JNK MAPK及STAT3等。此外，HMGB1/RAGE的配接及內源性HMGB1-LC3B軸均可參與調控HMGB1誘導的HSCs自噬。因此，HMGB1誘導HSCs的自噬在慢性肝病進程中亦發揮著促肝纖維化功能。研究結果為深入理解慢性肝病的分子機制積累了重要的數據，有助於未來5-10年內制定有效的慢性肝病的抗炎及抗肝纖維化治療策略。本研究按計畫進行，目前基本完成既定目標：發表SCI論文5篇，1篇SCI論著在投，獲批實用新型專利4項，參加國際會議口頭交流1次（獲得2016年胃腸疾病周的青年科學家旅行獎），培養畢業碩士生2名，博士生1名。
