CD146在Ph陽性白血病發生髮展中的作用及分子機制研究

《CD146在Ph陽性白血病發生髮展中的作用及分子機制研究》是依託蘇州大學，由曾招擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：CD146在Ph陽性白血病發生髮展中的作用及分子機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：曾招
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

細胞黏附分子CD146屬於免疫球蛋白家族，參與多種生理過程，如器官發生和血管生成。CD146也參與多種腫瘤細胞的生長和轉移，如黑色素瘤，但其在惡性血液腫瘤中的功能與機制尚不清楚。預研究顯示：CD146在部分Ph陽性（Ph+）白血病患者（CML和ALL）中異常高表達，且CD146表達隨CML患者的疾病進展顯著上調；CD146顯著增強BCR-ABL的惡性轉化能力；CD146沉默顯著抑制K562細胞增殖和集落生成能力，且增強它們的伊馬替尼敏感性。本項目擬利用臨床樣本、小鼠模型、白血病細胞系，從臨床、動物、細胞和分子水平等多方面探討CD146表達與Ph+白血病患者預後的關係，研究CD146在Ph+白血病發生髮展中的作用及對酪氨酸激酶抑制劑反應的影響，初步明確CD146影響BCR-ABL致白血病能力的分子機制。本研究將揭示CD146在Ph+白血病中的功能與機制，有望為改善Ph+白血病治療提供新策略。

結題摘要

CD146是一種具有跨膜結構的細胞黏附分子，屬於免疫球蛋白(Ig)超家族成員，最初是黑色素瘤細胞上發現的腫瘤相關抗原，介導腫瘤細胞間、腫瘤-內皮細胞間的同型或異型黏附，促進腫瘤生長和轉移，涉及的腫瘤達到15種以上，包括黑色素瘤、腎癌、胃癌、肺腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌等。目前靶向CD146的人源化抗體（ABX-MA1）和阻滯性單抗AA98，在體外實驗和動物實驗中均取得良好進展。雖然CD146的研究在多個領域都取得了良好進展，但是其在正常造血和惡性血液病中的研究極少，而且主要集中在CD146的表達研究，未見功能和機制研究。本項目以Ph陽性白血病臨床樣本、細胞系以及CD146基因敲除小鼠動物模型為基礎，開展了CD146在正常造血和Ph陽性白血病發生髮展中的作用及機制研究，結果發現CD146在ph陽性急性淋巴細胞白血病（ALL）以及慢性粒細胞白血病（CML）急變期病人骨髓中異常高表達，CML患者從慢性期進展到急變期後CD146的表達顯著上調。體外實驗顯示，過表達CD146促進Baf3細胞在Balb/c小鼠體內的生長，敲低CD146表達抑制Ph陽性細胞系的增殖和集落形成，聯合伊馬替尼後效果更加顯著，並且能夠抑制ph陽性細胞系對內皮細胞的黏附，western結果顯示敲低CD146抑制了JNK的信號的活化。體內研究顯示，CD146在小鼠的各種造血細胞均有表達，在小鼠造血細胞中敲除CD146後，小鼠外周血細胞數量和各群體比例沒有明顯變化，但是小鼠骨髓中LSK、LSKCD34+Flk2-、GMP、CMP乾祖細胞顯著增加，而MEP細胞顯著下調，而成熟細胞群體數量沒有顯著變化。進一步小鼠BCR-ABL1 p190骨髓移植模型顯示，雖然生存沒有顯著差異，但是CD146敲除後外周血GFP陽性細胞（白血病細胞）、肝脾等臟器腫大等要明顯高於WT組。該研究結果，為闡明CD146在正常造血和ph陽性白血病的發生髮展中的作用提供了一定的實驗依據，為治療ph陽性白血病提供新靶點，為靶向CD146治療CD146陽性白血病提供可靠的實驗基礎。