《CCL2介導胃癌細胞多藥耐藥及其機制研究》是依託浙江大學，由許文俠擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：CCL2介導胃癌細胞多藥耐藥及其機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：許文俠
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
化療耐藥是導致胃癌治療失敗的主要原因。儘管腫瘤耐藥相關研究較多，但目前臨床上仍缺乏逆轉耐藥的有效手段，而腫瘤細胞分泌性因子在化療耐藥中的作用也知之甚少。在本項目前期研究中，我們誘導建立了順鉑耐藥胃癌細胞模型，發現順鉑耐藥胃癌細胞呈現多藥耐藥特徵；進一步通過細胞因子篩選、敏感和耐藥細胞共培養等方法發現細胞因子CCL2可以促進胃癌細胞耐藥性形成，且涉及細胞自噬和凋亡等生物學過程；同時，耐藥細胞中PI3K/AKT、STAT-3等CCL2下游信號通路異常激活。因此，我們認為胃癌細胞可能通過自分泌和旁分泌CCL2來影響PI3K/AKT、STAT-3等信號通路，進而抑制細胞自噬和凋亡水平，最終獲得多藥耐藥能力。為驗證該假說，本項目將通過分子、細胞、動物、臨床等不同水平層次研究，分析CCL2在胃癌細胞多藥耐藥中的調控及其作用機制，以揭示腫瘤化療耐藥機制，從而為逆轉腫瘤耐藥和提高化療療效提供新的思路。
結題摘要
腫瘤耐藥性是導致臨床化療失敗的主要原因，而對腫瘤細胞分泌細胞因子在耐藥性調節過程中的作用知之甚少，研究其作用及機制將為發展有效的腫瘤耐藥血清標誌物提供科學依據。本項目採用前期構建的順鉑耐藥細胞株BGC823/DDP和SGC7901/DDP為主要細胞模型，利用細胞因子晶片技術篩選順鉑耐藥細胞與敏感細胞分泌的差異細胞因子，並進一步用酶聯免疫吸附法進行驗證；分析篩選獲得的細胞因子在調節胃癌細胞耐藥的作用及其機制研究。結果：（1）腫瘤耐藥細胞通過自分泌或旁分泌細胞因子產生並維持對順鉑的耐藥性。（2）細胞因子CCL2在順鉑耐藥細胞上清液中表達顯著升高並具有維持腫瘤耐藥性的功能。（3）CCL2在異質腫瘤耐藥性傳遞過程中發揮重要信使作用。（4）順鉑耐藥細胞內自噬水平受抑制，激活自噬可誘導細胞凋亡，逆轉其耐藥性。（5）CCL2通過激活PI3K/AKT信號通路抑制細胞自噬，從而發揮其促進腫瘤耐藥的作用。（6）胃癌患者血清中CCL2含量顯著升高，而手術切除腫瘤後血清中CCL2含量則顯著下降；胃癌組織中CCL2高表達與細胞自噬水平呈負相關關係。本研究首次發現並闡明了CCL2對胃癌順鉑耐藥的作用及其調控機制，從而為發展有效的腫瘤耐藥血清標誌物、逆轉腫瘤耐藥、提高治療效果提供新的思路。
