《C5a/C5aR及下游信號轉導通路在鉑類藥物腎毒性中的作用》是依託浙江大學，由潘昊擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：C5a/C5aR及下游信號轉導通路在鉑類藥物腎毒性中的作用
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：潘昊
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
鉑類藥物(順鉑、卡鉑)是目前臨床常用的一線抗腫瘤藥物，但其主要毒副作用－劑量依賴性腎毒性限制了臨床套用。近年來炎症反應在鉑類藥物腎毒性中所起的作用越來越受到重視。我們發現補體系統在鉑類藥物腎毒性中起重要作用：C5基因敲除小鼠可耐受鉑類藥物所致腎毒性，而MAC的形成與其腎毒性無關，這提示C5a/C5aR通路在鉑類藥物腎毒性中起至關重要作用，抑制C5aR通路可能減輕或消除鉑類藥物腎毒性。本項目首先觀察C5a/C5aR及其下游PI3-K/Akt－Bad－Caspase9、ERK1/2－NF-κB信號轉導通路在鉑類藥物腎毒性動物模型中的變化；再從整體動物和體外細胞兩個層面上探討C5aR拮抗劑對鉑類藥物所致腎毒性的作用及C5a/C5aR下游信號轉導通路各位點mRNA和蛋白表達的變化，明確其作用機制。這一通路的闡明將為開發抑制鉑類藥物腎毒性的藥物尋找新的作用靶點。
結題摘要
順鉑是目前臨床上常用的一線化療藥物，但是它的最常見的副作用-劑量依賴的腎臟毒性限制了其臨床套用。前期研究發現補體系統中C5a/C5aR的激活可能與順鉑的腎毒性相關。我們探討了C5aR拮抗劑PMX53在小鼠順鉑腎毒性模型中的作用。順鉑能誘導小鼠腎臟組織中炎症反應（MPO, TNF-α and IL1β水平或表達），粘附分子ICAM-1表達，iNOS表達，增加腎臟組織中硝基酪氨酸及氧自由基含量，促進了腎小管上皮的凋亡，從而使小鼠的血清腎功能指標（肌酐、尿素氮）升高，腎臟組織出現損傷等病理學改變。而PMX53可減輕腎臟順鉑引起的小鼠腎功能指標升高，腎臟組織炎症反應、氧化/應激反應及凋亡。我們同時也研究了兩種水溶性的金屬卟啉(FeTMPyP and MnTBAP)清除過氧亞硝基陰離子及在順鉑小鼠腎毒性模型中的作用。順鉑誘導的硝化應激、凋亡及腎臟損傷可被兩種金屬卟啉模型減輕。血紅素氧化酶(HO-1) 可能在金屬卟啉減輕順鉑腎臟毒性反應機制中起重要作用。因此，我們研究發現C5a/C5aR及其下游通路的激活及硝化應激反應在申報誘導的腎臟損傷過程發生髮展中起重要作用。研究提示C5aR拮抗劑PMX53及金屬卟啉可能成為對抗順鉑腎臟毒性的新的作用位點，並初步提供了理論和實驗依據。
