《C型凝集素樣受體識別在原發性皮膚毛霉病中的作用》是依託北京大學，由李若瑜擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：C型凝集素樣受體識別在原發性皮膚毛霉病中的作用
- 項目負責人：李若瑜
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
毛霉病主要由毛霉目真菌所致。原發性皮膚毛霉病主要見於我國，致殘、致死率高，但機體無明顯免疫受損，估計該病發病機制與侵襲性真菌感染不同。研究證實毛黴菌可被機體進行模式識別，而慢性皮膚黏膜真菌感染具有模式識別受體Dectin-1的缺陷；提示從固有免疫模式識別角度進行原發性皮膚毛霉病的研究極具特色。基於本課題組已證實麴黴病中Dectin-1發揮了重要作用、並取得原發性皮膚毛霉病臨床、病理學和動物模型研究的重要成果，本申請擬進一步建立模式識別缺陷小鼠的原發性皮膚毛霉病模型，探討其發病過程、皮膚損害嚴重程度、皮損病理學特徵和菌體載量；了解機體Dectin-1基因的表達及序列變化、對毛霉病病原菌的吞噬殺傷作用以及細胞因子的水平；明確Dectin-1等C型凝集素樣受體所介導的模式識別過程及其所致吞噬殺傷在原發性皮膚毛霉病中的作用，探討該病發病機制中機體固有免疫的意義，以期闡明該病的免疫學和遺傳學機制。
結題摘要
不規則毛霉導致的原發性皮膚毛霉病在我國極具特色。致死致殘率高，且患者多無明顯導致免疫受損的易感因素。。不規則毛霉在感染宿主時，宿主的天然免疫發揮重要作用，本課題圍繞天然免疫中宿主細胞dectin1受體識別，以及誘導獲得性免疫反應進行研究。研究分三部分：一，體外試驗 通過孢子與小鼠巨噬細胞和樹突狀細胞共孵育，研究宿主細胞對真菌的識別。研究發現加熱滅活的不規則毛霉孢子未能刺激小鼠巨噬細胞細胞產生明顯的細胞因子及ROS。通過誘導腫脹不規則毛霉孢子，且發現腫脹期不規則毛霉孢子相較於靜止期孢子，可誘導小鼠樹突狀細胞產生高水平的IL-1β，IL-23及IL-12，且可誘導Th17細胞反應。且該效應是通過Syk/CARD9信號通路實現的，與腫脹期不規則毛霉孢子暴露β-1-3-glucan相關。二，動物試驗 通過構建皮膚毛霉病小鼠模型，研究小鼠發病過程、組織病理學變化、培養情況以及dectin1和IL-17的表達情況。研究發現不規則毛霉小鼠感染模型中，不同的感染階段均有dectin-1表達及IL-17的分泌。三，CARD9缺陷患者噬中性粒細胞對疣狀瓶霉孢子的吞噬及殺傷研究。研究發現CARD9缺陷患者的中性粒細胞對疣狀瓶霉孢子的殺傷存在嚴重缺陷，但CARD9不參與中性粒細胞對孢子的吞噬過程。本課題研究結果從細胞及分子層面對不規則毛霉免疫識別進行了研究，發現的規律對於進一步的疫苗開發或免疫治療具有十分重要的意義。
